Visualizza wikitesto di Tossicità degli antiblastici

{{Disclaimer|medico}}
La terapia con [[farmaci antineoplastici|farmaci antiblastici]] è gravata spesso da importanti [[Effetto collaterale (medicina)|effetti collaterali]]; di norma questi sono classificati a seconda del tempo di latenza che impiegano per manifestarsi in: ''immediati'' (insorgono subito), ''precoci'' (entro alcuni giorni) e tardivi (entro settimane). Qui sotto sono raccolti quelli principali per tipologia di [[farmaco]].

== Effetti collaterali immediati ==
I principali si manifestano a livello dell'[[apparato digerente|apparato gastrointestinale]] con '''[[nausea]]''' e '''[[vomito]]'''.

Il vomito è un effetto molto comune negli schemi chemioterapici. In campo oncologico si divide in: ''acuto'' (compare entro 24 ore), ''tardivo'' (dopo le 24 ore) e ''anticipatorio'' (compare nei cicli successivi al primo in pazienti che hanno già provato l'esperienza emetica).

Il primo tipo è influenzato dal tipo di farmaco usato, dalla dose del medesimo, dallo schema utilizzato, dalla via di somministrazione e a volte anche dalla velocità di infusione.

Il secondo tipo di solito raggiunge l'acme di intensità verso il terzo giorno e a volte insorge nonostante un buon controllo della forma acuta, con cui bisogna fare diagnosi differenziale.

Il vomito anticipatorio invece non è scatenato dai farmaci ma dal setting in cui il paziente si trova a fare la terapia (odori, suoni,...) ed è un sintomo di origine ansiosa.

=== Fattori di rischio ===
I principali fattori di rischio per l'insorgenza di questo fenomeno sono:
*l'età
*predisposizione soggettiva e genetica
*[[alcolismo]] cronico

=== Complicanze ===
Le principali complicanze del vomito sono:
*[[malnutrizione]]
*lacerazioni della mucosa [[esofago|esofagea]]
*[[polmonite ab ingestis]]
*deiscenze delle ferite chirurgiche recenti da sforzo

=== Eziologia ===
Il vomito è scatenato di norma a livello del [[sistema nervoso centrale]]. A livello [[Bulbo (encefalo)|bulbare]] è presente un'area-grilletto detta ''centro del vomito''. Quest'area è sensibile a molti segnali, fra cui uno di quelli importanti in campo oncologico è quello dato da una zona vicina: la ''chemoreceptor trigger zone'' che è sensibile alle sostanze chimiche (fra cui figurano molti chemioterapici; ma anche le sostanze secrete dalle [[cellule enterocromaffini]] della mucosa intestinale danneggiata come la [[serotonina]] che agisce sui recettori centrali 5HT3)

=== Terapia antiemetica ===
I primi farmaci, utilizzati per il loro potere antiemetico, sono stati i [[cortisolo|corticosteroidi]]; ma anche altre molecole come alcuni [[antistaminico|antistaminici]], le [[benzodiazepina|benzodiazepine]] e i [[cannabinoidi]].

Più recentemente sono state sviluppate nuove molecole più potenti: gli antagonisti dei recettori 5HT3 della serotonina (come il [[granisetron]], l'[[ondansetron]], il [[tropisetron]] e il [[dolasetron]]) che sono ancora molto usati assieme alla nuova generazione di farmaci antiemetici: ''gli antagonisti dei recettori nk1'' a livello del sistema nervoso centrale ([[aprepitant]]). Sulla nausea invece sono più attivi gli ''anticolinergici'' e gli ''antidopaminergici'' (usati anche contro la [[cinetosi]]).

Questi farmaci vengono somministrati in schemi in caso la terapia preveda il rischio di emesi. Per l'emesi anticipatoria si ricorre alle benzodiazepine e al cambio del setting. Inoltre esiste un antagonista 5HT3, il [[palonosetron]] che è a lunga emivita e si può somministrare in dose singola (ma è più gravato dalla [[stipsi]] rispetto ad altri farmaci della stessa categoria).

Se lo schema è poco emetizzante di norma basta somministrare anche solo un antistaminico, una benzodiazepina o la [[metoclopramide]]. Ma se le cose peggiorano si può passare agli schemi più potenti descritti prima.

=== Principali farmaci coinvolti ===
A seconda del loro potere emetizzante, gli antiblastici sono divisi in:

;farmaci ad alto potere emetizzante
*'''[[cisplatino]]''' (si usano [[desametazone]] + aprepitant + antagonista 5HT3 tutti ad alte dosi)
*[[carmustina]]
*[[dacarbazina]]

;farmaci a moderato potere emetizzante
*[[oxaliplatino]]
*[[citarabina]]
*[[carboplatino]]
*[[ifosfamide]]
*[[ciclofosfamide]]
*[[adriamicina]]
*[[epirubicina]]
*[[irinotecan]]

;farmaci a basso potere emetizzante
*[[docetaxel]]
*[[paclitaxel]]
*[[topotecan]]
*[[etoposide]]
*[[premetrexed]]
*[[metotrexato]]
*[[mitomicina]]
*[[gemcitabina]]
*[[5-fluorouracile]]

=== Altre cause di emesi nei pazienti oncologici ===
Se il vomito persiste è bene fare diagnosi con altre cause oltre a quelle antiblastiche come l'[[occlusione intestinale]], l'uso di altri farmaci, danni anatomici al sistema nervoso centrale (esempio: metastasi cerebrali), [[ansia]], dismetabolismi. Inoltre anche la [[radioterapia]] soprattutto addominale o ''total body'' può presentare lo stesso fenomeno per meccanismi simili (danno e rilascio di mediatori in circolo).

== Tossicità precoce ==
Gli effetti tossici precoci degli antiblastici coinvolgono i tessuti a rapido turnover cellulare, principalmente la [[cute]], le mucose (cavo orale con l'insorgenza di [[mucosite|mucositi]], [[intestino]] con [[diarrea]]) e il [[sistema emopoietico]], con la comparsa di [[anemia]], [[leucopenia]], [[piastrinopenia]].

=== Diarrea ===
I principali farmaci che causano diarrea sono:

*[[irinotecan]]
*[[Fluorouracile|5-fluorouracile]]
*[[metotrexato]]
*[[topotecan]]
*[[capecitabina]]

==== Classificazione ====
La diarrea da antiblastici è classificabile in 4 gradi a seconda di vari parametri:
*G1 < 3 scariche/die (lieve)
*G2: da 4 a 6 (moderata)
*G3: >7 scariche o [[incontinenza fecale|incontinenza]] o necessità di terapia per disidratazione (severa)
*G4: c'è collasso e/o è necessaria la terapia intensiva (grave)

==== Terapia ====
Il trattamento in tal caso deve essere antidolorifico (per il dolore addominale) e soprattutto specifico mediante [[loperamide]], senza limitazione di dose (non esistono farmaci più efficaci di questo. A volte si possono associare l'[[octeotride]] o antibiotici non assorbibili come la [[bacitracina]] o la [[neomicina]] per controllare l'eubiosi del [[microbiota umano]]. A questo va associata un'adeguata idratazione, il riposo e una dieta con pasti piccoli e frequenti.

===Stomatite===
È la mucosite della cavità orale. Più spesso sono colpite le [[labbro|labbra]], l'istmo delle fauci, il pavimento buccale e le mucose [[esofago|esofagea]] e gastrica.

Le lesioni inizialmente sono [[eritema]]tose; poi diventano [[ulcera|ulcere]] che spesso si sovrainfettano.

Principali fattori di rischio sono la scarsa [[igiene orale]], il tipo di farmaco impiegato e l'uso concomitante della radioterapia nelle stesse sedi.

==== Farmaci responsabili ====
Sono soprattutto le '''[[antraciclina|antracicline]]''', seguite da:
*[[metotrexato]]
*5-[[fluorouracile]]
*[[citarabina]]

==== Prevenzione ====
Va attuata mediante un'adeguata igiene orale (cosa più importante), con risciacqui del cavo orale usando una soluzione di [[bicarbonato di sodio]] dopo ogni pasto e la eventuale disinfezione con [[antisettico|antisettici]] (esclusi quelli a base di alcool per evitare irritazioni).

==== Trattamento ====
Si avvale di speciali [[collutorio|collutori]] a base di farmaci [[antifungino|antifungini]], che si possono usare solo per la bocca o possono essere anche ingeriti in caso di estensione più profonda della mucosite. Utili anche gli anestetici in sospensione come la [[lidocaina]] sotto forma di sciroppi densi, che si stratificano sulle pareti della bocca e dell'esofago. Quando questi non sono sufficienti, è necessario usare [[oppiacei]] per via orale o sistemica (specie quando il dolore è tale da rendere impossibile la [[deglutizione]] o anche la semplice apertura della bocca).

=== Tossicità emopoietica ===
La tossicità a livello midollare è presente nella maggior parte dei cicli chemioterapici (frequente in quelli per le malattie linfoproliferative), ma spesso non è evidente se non in casi gravi e può essere anche ''tardiva''.

Le classificazioni per gravità dell'[[anemia]], della [[neutropenia]] e della [[piastrinopenia]] oncologiche sono elencate sotto (le ultime 2 sono le più importanti):

==== Neutropenia ====
*0 (norma): >2000 [[granulocita neutrofilo|neutrofili]]/millimetro cubo
*1 (lieve): 1500-2000
*2 (moderata); 1000-1500
*3 (grave): 500-1000
*4 (pericolosa per la vita): <500

==== Piastrinopenia ====
*0 (norma): >=150000 [[piastrina|piastrine]]/millimetro cubo
*1 (lieve); 75000-150000
*2 (moderata): 50000-75000
*3 (grave): 10000-50000
*4 (pericolosa per la vita) <10000

==== Anemia ====
*0 (norma): >11 g/dl di [[emoglobina]]
*1 (lieve): 9,5-10,9 
*2 (moderata): 8-9,4
*3 (grave): 6,5-7,9
*4 (pericolosa per la vita) <6,5

==== Terapia della neutropenia ====
L'approccio cambia a seconda dello schema utilizzato, della gravità del paziente e del tipo di trattamento che si vuole eseguire. Nel caso di trattamento palliativo l'approccio di solito è attendista (si sospende la chemioterapia fin tanto che non si recuperano i valori normali). Se invece l'approccio è neoadiuvante o adiuvante è necessario proseguire somministrano un fattore di crescita midollare ricombinante: il [[G-CSF]] che stimola il midollo a produrre più neutrofili. IN caso di neutropenia minore di 500 neutrofili o nel caso il paziente presenti [[febbre]] è bene, oltre a somministrare il predetto farmaco, tenerlo d'occhio e garantire una copertura antibiotica per prevenire o curare eventuali infezioni in corso (specie se presente febbre).

==== Terapia della piastrinopenia ====
Cambia a seconda del livello di piastrine e della presenza o meno di [[ecchimosi]]. Solitamente sopra le 50000/millimetro cubo  il rischio di sanguinamento è basso e non si fa nulla; tra 25000 e 50000 si tiene sotto controllo il paziente e lo si raccomanda di evitare i traumi (in caso di sanguinamento si trasfondomo piastrine). Sotto le 10000 si trasfonde sempre, mentre fra 10000 e 20000 si valuta caso per caso.

==== Terapia dell'anemia ====
A determinare la gravità di questo quadro oltre ai fattori farmacologici concorrono anche altri non specifici della terapia (sanguinamenti, [[infiltrazione midollare]] da parte di cellule neoplastiche, [[malnutrizione]], deficit di [[eritropoietina]] ed [[emolisi]] fra le tante). L'azione tossica del farmaco poi può essere diretta sul [[globulo rosso]], così come indiretta sui progenitori [[cellula staminale|staminali]] midollari. Il sintomo cardine, spesso sottovalutato, è l'[[astenia]], che non si allevia nemmeno col riposo ed è proporzionale al deficit di emoglobina. Il trattamento si avvale di [[trasfusione|trasfusioni]] di sangue o emazie e dell'eritropoietina ricombinante.

=== Tossicità cutanea ===
Comprende vari quadri clinici che spaziano da semplici fenomeni di iperpigmentazione o fotosensibilizzazione (causati spesso da metotrexate e 5-fluorouracile) alla sindrome mani-piedi (che comporta ulcerazioni in queste sedi in pazienti trattati con 5-fluorouracile o col suo profarmaco: la capecitabina). L'[[alopecia]] è spesso causata dai [[taxano|taxani]] e sono rilevabili a volte anche reazioni cutanee allergiche.

=== Neurotossicità ===
Può essere a livello periferico (disturbi sensitivo-motori, [[ileo paralitico]], coinvolgimento [[vescica]]le) o centrale (con [[cecità]] transitoria, convulsioni)

=== Farmaci coinvolti ===
*'''derivati del platino''' (cisplatino e oxaliplatino. L'ultimo dà tossicità soprattutto periferica sensitivo-motoria che può durare anche un anno con grosse sequele)
*ifosfamide (soprattutto a livello centrale, reversibile)
*taxani (impossibilità ad eseguire le comuni attività quotidiane con impatto notevole sulla qualità di vita)

== Tossicità tardiva ==
Le più importanti tossicità tardive si vedono a livello '''cardiaco''' e '''renale'''

=== Tossicità cardiaca ===
Il danno è causato da interferenze del farmaco col metabolismo [[mitocondrio|mitocondriale]] con liberazione di radicali liberi che alterano il flusso di calcio a livello della [[membrana cellulare]]. Può essere ''acuto'' ([[pericardite]], [[infarto]]), ''subacuto'' (compare dopo mesi dalla terapia e porta allo [[scompenso cardiaco]]) e ''cronico'' (cardiomiopatie molti anni dopo la somministrazione del farmaco). Il trattamento di queste complicanze è di pertinenza specialistica del cardiologo.

==== Farmaci coinvolti ====
*'''antracicline''' (sono i più potenti in questo senso)
*[[trastuzumab]] (non si somministra mai assieme alla categoria precedente)

==== Fattori di rischio ====
I principali sono il tipo e la dose di farmaco, oltre alle precedenti anomalie cardiache del paziente, l'[[ipertensione arteriosa]], l'età, la bassa [[frazione di eiezione]]

=== Tossicità renale ===
Il danno può essere a livello [[glomerulo renale|glomerulare]] o a livello [[tubulo renale|tubulare]]. Spesso queste manifestazioni sono reversibili sospendendo il farmaco causale ma a volte il paziente può andare in [[insufficienza renale acuta]] e necessitare dell'[[emodialisi]]. Precedenti alterazioni renali aggravano il quadro clinico se presente.

==== Farmaci coinvolti ====
Il più potente nell'indurre questo effetto è il '''cisplatino'''; ma anche le nitrosuree, il metotrexate e l'ifosfamide. Per prevenire il danno renale è bene idratare il paziente e infondere lentamente. Una volta sospeso il farmaco somministrare [[diuretico|diuretici]] e infondere ancora liquidi per evitare che il paziente si [[disidratazione|disidrati]].

==Bibliografia==
Linee guida Società Italiana di Oncologia Medica:
*{{collegamento interrotto|1=[http://www.aiom.it/Attivit%E0+Scientifica/Linee+guida/Terapia+antiemetica/1,347,0, Linee Guida] |data=maggio 2018 |bot=InternetArchiveBot }} per la terapia antiemetica
*{{collegamento interrotto|1=[http://www.aiom.it/Attivit%E0+Scientifica/Linee+guida/Gestione+della+tossicit%E0+ematopoietica+in+Oncologia/1,83,0, Linee Guida] |data=maggio 2018 |bot=InternetArchiveBot }} per la tossicità emopoietica

==Voci correlate==
* [[Neuroradiologia delle sequele dei trattamenti antitumorali]]

[[Categoria:Chemioterapia dei tumori]]