Lihat sumber bagi Glikogen fosforilase

{{enzyme
| Name = Fosforilase
| EC_number = 2.4.1.1
| CAS_number = 9035-74-9
| IUBMB_EC_number = 2/4/1/1
| GO_code = 0008184
| image = GlycogenPhosphorylaseDimer.png
| width =
| caption = Struktur hablur kompleks glikogen fosforilase-AMP otot arnab. Tapak alosterik AMP (kuning), Ser14 terfosforilasi (oren), tapak pengikat glikogen (biru), tapak pemangkin (merah).<ref name="urlwww.pdb.org">{{PDB|3E3N}}</ref>
}}

'''Glikogen fosforilase''' ialah sejenis [[enzim]] [[fosforilase]] ({{Nombor EC|2.4.1.1}}). Fosforilase glikogen memangkinkan langkah pengehad kadar dalam [[glikogenolisis]] pada haiwan, dengan membebaskan [[Glukosa 1-fosfat|glukosa-1-fosfat]] daripada ikatan alfa-1,4-glikosidik terminal. Fosforilase ini juga dikaji sebagai protein model yang dikawal oleh kedua-dua [[pemfosforilan]] berbalik dan kesan alosterik.

== Mekanisme ==
Fosforilase glikogen memecah [[glikogen]] kepada [[Subunit protein|subunit]] [[glukosa]] (lihat juga rajah di bawah):

(rantai glikogen α-1,4)<sub>n</sub> + [[Fosfat|Pi]]  ⇌ (rantai glikogen α-1,4)<sub>n-1</sub> + α-D-glukosa-1-fosfat.<ref name="PMID12460107"/>

Glikogen ditinggalkan dengan satu [[molekul]] glukosa yang lebih sedikit, dan molekul glukosa bebas adalah dalam bentuk [[glukosa-1-fosfat]]. Untuk digunakan dalam [[metabolisme]], ia mesti ditukar kepada [[Glukosa 6-fosfat|glukosa-6-fosfat]] oleh enzim [[fosfoglukomutase]].

Walaupun tindak balas boleh diterbalikkan [[In vitro|secara in vitro]], di dalam sel enzim hanya berfungsi ke arah hadapan seperti yang ditunjukkan di bawah kerana kepekatan [[Fosfat|fosfat tak organik]] jauh lebih tinggi daripada glukosa-1-fosfat.<ref name="PMID12460107">{{Cite journal|date=October 2002|title=Pyridoxal 5'-phosphate as a catalytic and conformational cofactor of muscle glycogen phosphorylase B|journal=Biochemistry. Biokhimiia|volume=67|issue=10|pages=1089–98|doi=10.1023/A:1020978825802|pmid=12460107}}</ref>
[[Fail:Glycogen_phosphorylase_stereo.png|alt=Action of Glycogen Phosphorylase on Glycogen|tengah|600x600px| Tindakan Glikogen Fosforilase pada Glikogen]]
Glikogen fosforilase boleh bertindak hanya pada rantaian linear glikogen (ikatan α-1-4 glikosidik). Kerjanya akan terhenti serta-merta di kedudukan sisa keempat dari cabang α-1-6 glikogen. Dalam situasi ini, [[Enzim penyahcabangan glikogen|enzim penyahcabangan]] diperlukan, yang akan meluruskan rantai di kawasan itu. Di samping itu, enzim transferase mengalihkan blok 3 sisa glukosil dari cabang luaran ke hujung lain, dan kemudian, enzim α-1-6 glukosidase diperlukan untuk memecahkan baki (glukosa tunggal) α-1-6 kekal ke dalam rantai linear. Selepas semua ini dilakukan, glikogen fosforilase boleh diteruskan. Enzim ini khusus bagi rantai α-1-4 kerana molekulnya mengandungi celah sepanjang 30 angstrom dengan jejari yang sama dengan heliks yang dibentuk oleh rantai glikogen; ini menampung 4-5 sisa glukosil, tetapi terlalu sempit bagi kawasan cabang. Celah ini menghubungkan tapak penyimpanan glikogen ke tapak pemangkin yang aktif.

== Struktur ==
Monomer glikogen fosforilase ialah protein besar, terdiri daripada 842 asid amino dengan jisim 97.434 kDa dalam sel otot. Walaupun enzim boleh wujud sebagai monomer atau tetramer tidak aktif, ia aktif secara biologi sebagai [[Dimer protein|dimer]] dua subunit yang sama.<ref name="PMID1566331">{{Cite journal|date=February 1992|title=Phosphorylase: a biological transducer|journal=Trends in Biochemical Sciences|volume=17|issue=2|pages=66–71|doi=10.1016/0968-0004(92)90504-3|pmid=1566331}}</ref>

==Kepentingan klinikal==

{{infobox protein
|Name=fosforilase, glikogen; otot (sindrom McArdle, penyakit penyimpanan glikogen jenis V)
|caption=
|image=
|width=
|HGNCid=9726
|Symbol=PYGM
|AltSymbols=
|EntrezGene=5837
|OMIM=608455
|RefSeq=NM_005609
|UniProt=P11217
|PDB=
|ECnumber=2.4.1.1
|Chromosome=11
|Arm=q
|Band=12
|LocusSupplementaryData=-q13.2
}}
{{infobox protein
|Name=fosforilase, glikogen; otot (penyakit Hers, penyakit penyimpanan glikogen jenis VI)
|caption=
|image=
|width=
|HGNCid=9725
|Symbol=PYGL
|AltSymbols=
|EntrezGene=5836
|OMIM=232700
|RefSeq=NM_002863
|UniProt=P06737
|PDB=
|ECnumber=2.4.1.1
|Chromosome=14
|Arm=q
|Band=11.2
|LocusSupplementaryData=-24.3
}}
{{infobox protein
|Name=fosforilase, glikogen; otak
|caption=
|image=
|width=
|HGNCid=9723
|Symbol=PYGB
|AltSymbols=
|EntrezGene=5834
|OMIM=138550
|RefSeq=NM_002862
|UniProt=P11216
|PDB=
|ECnumber=2.4.1.1
|Chromosome=20
|Arm=p
|Band=11.2
|LocusSupplementaryData=-p11.1
}}

Perencatan glikogen fosforilase pernah diusul sebagai satu kaedah rawatan [[diabetes jenis 2]].<ref name="PMID12769745">{{cite journal | vauthors = Somsák L, Nagya V, Hadady Z, Docsa T, Gergely P | title = Glucose analog inhibitors of glycogen phosphorylases as potential antidiabetic agents: recent developments | journal = Current Pharmaceutical Design | volume = 9 | issue = 15 | pages = 1177–89 | year = 2003 | pmid = 12769745 | doi = 10.2174/1381612033454919 }}</ref> Oleh kerana penghasilan glukosa hati diperhatikan meningkat dalam kalangan pesakit diabetes ini,<ref name="PMID11742415">{{cite journal | vauthors = Moller DE | s2cid = 4426975 | title = New drug targets for type 2 diabetes and the metabolic syndrome | journal = Nature | volume = 414 | issue = 6865 | pages = 821–7 | date = December 2001 | pmid = 11742415 | doi = 10.1038/414821a | bibcode = 2001Natur.414..821M }}</ref> perencatan pelepasan glukosa daripada bekalan glikogen nampak seperti satu pendekatan yang munasabah. Pengklonan glikogen fosforilase hati manusia (HLGP) mendedahkan tapak pengikat alosterik baharu berhampiran antara muka subunit yang tidak terdapat dalam  glikogen fosforilase otot arnab (RMGP) yang biasanya digunakan dalam kajian. Tapak ini tidak sensitif terhadap perencat yang sama seperti yang terdapat di tapak alosterik AMP,<ref name="PMID1874749">{{cite journal | vauthors = Coats WS, Browner MF, Fletterick RJ, Newgard CB | title = An engineered liver glycogen phosphorylase with AMP allosteric activation | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 266 | issue = 24 | pages = 16113–9 | date = August 1991 | doi = 10.1016/S0021-9258(18)98523-6 | pmid = 1874749 | doi-access = free }}</ref> dan kebanyakan kejayaan ialah penghasilan perencat baharu yang meniru struktur glukosa kerana [[glukosa 6-fosfat]] diketahui sebagai perencat HLGP, dan menstabilkan keadaan T yang kurang aktif.<ref name="PMID7867660">{{cite journal | vauthors = Oikonomakos NG, Kontou M, Zographos SE, Tsitoura HS, Johnson LN, Watson KA, Mitchell EP, Fleet GW, Son JC, Bichard CJ | s2cid = 11168623 | display-authors = 6 | title = The design of potential antidiabetic drugs: experimental investigation of a number of beta-D-glucose analogue inhibitors of glycogen phosphorylase | journal = European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics | volume = 19 | issue = 3 | pages = 185–92 | date = Jul 1994 | pmid = 7867660 | doi = 10.1007/BF03188920 }}</ref> Terbitan glukosa ini memiliki suatu kejayaan dalam merencatkan HLGP, dengan nilai Ki anggaran adalah serendah 0.016 mM.<ref name="Hopfinger">{{cite journal |vauthors=Hopfinger AJ, Reaka A, Venkatarangan P, Duca JS, Wang S | title = Prediction of Ligand−Receptor Binding Free Energy by 4D-QSAR Analysis: Application to a Set of Glucose Analogue Inhibitors of Glycogen Phosphorylase | journal = Journal of Chemical Information and Computer Sciences | volume = 39 | issue =  6| pages = 1141–1150 |date=Sep 1999 |doi=10.1021/ci9900332 }}</ref>

Mutasi isobentuk otot glikogen fosforilase (PYGM) dikaitkan dengan [[penyakit penyimpanan glikogen jenis V]] (GSD V atau penyakit McArdle). Lebih 65 mutasi dalam gen PYGM yang membawa kepada penyakit McArdle telah dikenal pasti setakat ini.<ref name="pmid17217859">{{cite journal | vauthors = Nogales-Gadea G, Arenas J, Andreu AL | s2cid = 39626196 | title = Molecular genetics of McArdle's disease | journal = Current Neurology and Neuroscience Reports | volume = 7 | issue = 1 | pages = 84–92 | date = January 2007 | pmid = 17217859 | doi = 10.1007/s11910-007-0026-2 }}</ref><ref name="pmid17915571">{{cite journal | vauthors = Andreu AL, Nogales-Gadea G, Cassandrini D, Arenas J, Bruno C | title = McArdle disease: molecular genetic update | journal = Acta Myologica | volume = 26 | issue = 1 | pages = 53–7 | date = July 2007 | pmid = 17915571 | pmc = 2949323 }}</ref> Gejala penyakit McArdle termasuk lemah otot, [[mialgia]] dan kekurangan daya tahan tenaga, dengan kesemuanya berpunca daripada tahap glukosa otot yang rendah.<ref name="PMID4502558">{{cite journal | vauthors = Grünfeld JP, Ganeval D, Chanard J, Fardeau M, Dreyfus JC | title = Acute renal failure in McArdle's disease. Report of two cases | journal = The New England Journal of Medicine | volume = 286 | issue = 23 | pages = 1237–41 | date = June 1972 | pmid = 4502558 | doi = 10.1056/NEJM197206082862304 }}</ref>

Mutasi di isobentuk hati pula dikaitkan dengan [[penyakit Hers]] ([[penyakit penyimpanan glikogen jenis VI]]).<ref name="pmid9529348">{{cite journal | vauthors = Burwinkel B, Bakker HD, Herschkovitz E, Moses SW, Shin YS, Kilimann MW | title = Mutations in the liver glycogen phosphorylase gene (PYGL) underlying glycogenosis type VI | journal = American Journal of Human Genetics | volume = 62 | issue = 4 | pages = 785–91 | date = April 1998 | pmid = 9529348 | pmc = 1377030 | doi = 10.1086/301790 }}</ref><ref name="pmid9536091">{{cite journal | vauthors = Chang S, Rosenberg MJ, Morton H, Francomano CA, Biesecker LG | title = Identification of a mutation in liver glycogen phosphorylase in glycogen storage disease type VI | journal = Human Molecular Genetics | volume = 7 | issue = 5 | pages = 865–70 | date = May 1998 | pmid = 9536091 | doi = 10.1093/hmg/7.5.865 | doi-access = free }}</ref> Penyakit Hers biasanya dikaitkan dengan gejala ringan yang dikaitkan dengan [[hipoglisemia]], dan kadangkala sukar didiagnosis oleh kerana aktiviti enzim sampingan.<ref name="PMID12809646">{{cite journal | vauthors = Tang NL, Hui J, Young E, Worthington V, To KF, Cheung KL, Li CK, Fok TF | display-authors = 6 | title = A novel mutation (G233D) in the glycogen phosphorylase gene in a patient with hepatic glycogen storage disease and residual enzyme activity | journal = Molecular Genetics and Metabolism | volume = 79 | issue = 2 | pages = 142–5 | date = June 2003 | pmid = 12809646 | doi = 10.1016/S1096-7192(03)00068-4 }}</ref>

Isobentuk otak pula telah dicadangkan sebagai [[biopenanda]] [[barah gastrik]].<ref name="pmid11480789">{{cite journal | vauthors = Shimada S, Matsuzaki H, Marutsuka T, Shiomori K, Ogawa M | s2cid = 25602637 | title = Gastric and intestinal phenotypes of gastric carcinoma with reference to expression of brain (fetal)-type glycogen phosphorylase | journal = Journal of Gastroenterology | volume = 36 | issue = 7 | pages = 457–64 | date = July 2001 | pmid = 11480789 | doi = 10.1007/s005350170068 }}</ref>

== Pengawalaturan ==
Fosforilase glikogen dikawal melalui kawalan alosterik dan melalui [[Pemfosforilan|fosforilasi]] . Fosforilase a dan fosforilase b masing-masing wujud dalam dua bentuk keadaan T (tegang) yang tidak aktif dan R (relaks). Fosforilase b biasanya dalam keadaan T, tidak aktif kerana kehadiran fisiologi ATP dan glukosa 6-fosfat, dan fosforilase a biasanya dalam keadaan R (aktif). Isoenzim glikogen fosforilase wujud dalam hati yang sensitif terhadap kepekatan glukosa, kerana hati bertindak sebagai pengeksport glukosa. Pada dasarnya, fosforilase hati adalah responsif kepada glukosa, yang menyebabkan peralihan yang sangat responsif dari bentuk R ke T, menyahaktifkannya; tambahan pula, fosforilase hati tidak sensitif kepada AMP.

Hormon seperti [[epinefrina]], [[insulin]] dan [[glukagon]] mengawal selia glikogen fosforilase menggunakan sistem penguatan pengutus kedua yang dikaitkan dengan [[protein G]]. Glukagon mengaktifkan adenilat siklase melalui reseptor bergandingan protein G yang digabungkan dengan G<sub id="mwmw">s</sub>, dan seterusnya mengaktifkan [[Adenilil siklase|adenilat siklase]] untuk meningkatkan kepekatan intrasel cAMP. cAMP mengikat dan mengaktifkan [[protein kinase A]] (PKA). PKA memfosforilasi [[kinase fosforilase|fosforilase kinase]], yang seterusnya memfosforilasi glikogen fosforilase b pada Ser14, menukarkannya kepada glikogen fosforilase a aktif.

== Lihat juga ==

* [[Glikogenolisis]]

== Rujukan ==
{{Reflist}}

{{Glikogenolisis}}
{{Glikosiltransferase}}
{{Portal bar|Biologi|border=no}}

[[Kategori:EC 2.4.1]]