Brontekst bekijken van Atropine

{{disclaimer medisch lemma}}
{{Infobox geneesmiddel
| naam = Atropine
| afbeelding = Atropine.svg
| onderschrift = 
| IUPAC_naam = (8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl) 3-hydroxy-2-fenylpropanoaat
| beschikbaarheid = 25%
| metabolisatie = [[Lever|Hepatisch]]
| halveringstijd = 4 uur
| excretie = 50% onveranderd in urine
| groep = Middelen voor oftalmologisch gebruik
| subklasse = Mydriatica-Cycloplegica
| merknamen = Atropine, Atropine Minims, Isopto-Atropine, Stellatropine
| indicaties = [[Therapeutisch]]:&nbsp;Bradycardie,&nbsp;coronaire aandoeningen,&nbsp;prikkelbaredarmsyndroom,&nbsp;iridocyclitis<br />[[Diagnose]]:&nbsp;mydriaticum,&nbsp;cycloplegicum<br />[[Tegengif]]:&nbsp;anticholinesterasevergiftiging
| voorschrift = Vereist
| toediening = Oraal, intraveneus, rectaal, oogdruppels
| dosering = 
| zwangerschap = 
| lactatie = 
| rijvaardigheid = 
| alcohol = 
| voeding = 
| overdosis = 
| CAS_nummer = 51-55-8
| ATC_prefix = A03
| ATC_suffix = BA01
| PubChem = 174174
| DrugBank = APRD00807
| repertorium = 
| chemische_formule = C<sub>17</sub>H<sub>23</sub>NO<sub>3</sub>
| moleculair_gewicht = 289,369
| smeltpunt = 
| kleur = 
| oplosbaarheid = 
| dichtheid = 
| aggregatietoestand = Vast
}}
[[Bestand:Atropa bella-donna0.jpg|thumb|''Atropa belladonna'']]
[[Bestand:Acetylcholine.svg|thumb|Figuur 1: Acetylcholine]]
[[Bestand:Tropic acid.png|thumb|Figuur 2: Tropinezuur]]
[[Bestand:Tropanol - tropine.svg|thumb|Figuur 3: Tropine]] 
[[Bestand:Noratropine.svg|thumb|Figuur 4: Noratropine]] 
[[Bestand:Atropine N-oxide.svg|thumb|Figuur 5: Atropine-N-oxide]] 
'''Atropine''' is een [[alkaloïde]] en wordt door extractie verkregen uit [[wolfskers]] (''Atropa belladonna''). De bessen hiervan zijn erg giftig; een enkele bes kan soms voldoende zijn om een kind te doden.

Van oudsher is atropine gebruikt in de geneeskunde. Ook in de moderne geneeskunde wordt het toegepast, met name bij [[hartritmestoornis]]sen waarbij het hart te langzaam klopt en in noodsituaties zoals bij reanimaties. De gebruikte dosering is hierbij – afhankelijk van de indicatie – fracties van een milligram tot maximaal 4 milligram als [[antidotum]]. In deze gevallen kan atropine zowel [[intraveneus]] als [[intramusculair]] toegediend worden, waarbij de intraveneuze toedieningsvorm binnen enkele seconden tot minuten zijn maximale effect al bereikt, in tegenstelling tot intramusculaire toediening. Over het gebruik binnen een reanimatiesetting zijn de meningen verdeeld over dosering; intermitterend of de maximale dosering in één keer. Bij oogonderzoek wordt atropine in lage dosis  gebruikt als oogdruppel om de pupil te vergroten.

De stof is opgenomen in de lijst van essentiele geneesmiddelen van de [[Wereldgezondheidsorganisatie|WHO]].

==Geschiedenis==
Atropine dankt haar naam aan de oudste van de schikgodinnen in de Griekse mythologie: [[Atropos]]. Zij beëindigde de levens van stervelingen door de “levensdraad” door te knippen.
Het is afkomstig uit extracten van planten uit de familie [[Nachtschadefamilie|Solanaceae]]. Een van deze planten is de dodelijke [[wolfskers]], ook wel belladonna genoemd. Deze naam heeft zij gekregen omdat het sap van haar bessen in de [[Renaissance]] werd gebruikt als [[oogdruppels]] om de [[Pupil (anatomie)|pupil]]len te vergroten. [[Cleopatra VII|Cleopatra]] gebruikte extracten van de [[Egyptische henbana]] om hetzelfde effect te verkrijgen.<ref name=link1>Atropine – Drug information from Medic8.com</ref>

De vergrote pupillen worden verkregen doordat atropine het samentrekken van de [[circulaire pupilspier]] tegengaat. Deze spier wordt normaal gestimuleerd door [[acetylcholine]] (Figuur 1). De [[radiale pupilspier]] kan hierdoor samentrekken waardoor de pupil uitzet.<ref name=link1/>
In de vierde eeuw voor Christus werd de [[wolfskers]] al gebruikt als behandeling tegen wonden en als [[slaapmiddel]]. In de eerste eeuw na Christus werd de wijn van wolfskers gebruikt als een [[anestheticum]], vaak in combinatie met [[opium]]. Ook nu nog heeft atropine een farmaceutische toepassing: onder meer als tegengif tegen het uiterst gevaarlijke zenuwgas [[VX]].

==Structuur==
Het [[alkaloïde]] atropine<ref name="link2">[https://web.archive.org/web/20060102055550/http://www.cem.msu.edu/~reusch/VirtualText/amine1.htm] Amine Reactivity</ref> bestaat uit twee delen die met een [[Ester (scheikunde)|esterbinding]] verbonden zijn. Aan de ene kant een 3-hydroxy-2-fenylpropanoaat en aan de andere kant een [[tropine]]. Dit is een combinatie van een [[pyrrolidine]]- en een [[piperidine]]structuur met een gemeenschappelijk [[Stikstof (element)|stikstofatoom]]. 
Atropine is het [[Racemaat|racemisch mengsel]] van het onwerkzame D-[[hyoscyamine]] en het actieve L-hyoscyamine.

Atropine zelf is slecht oplosbaar in water met een [[Zuurconstante|pKa]] van 9,8. Medisch is het beschikbaar als oplossing in een [[citraat]][[Buffer (scheikunde)|buffer]] of als atropinesulfaat dat erg goed oplosbaar is.<ref name="link3">[http://www.inchem.org/documents/antidote/antidote/atropine.htm] Atropine (International Programme on Chemical Safety Evaluation. [https://web.archive.org/web/20210722140151/http://inchem.org/documents/antidote/antidote/atropine.htm Gearchiveerd] op 22 juli 2021.</ref>

Na hydrolyse van atropine ontstaat [[tropinezuur]] (Figuur 2) en tropine (Figuur 3).<ref name="link4">[http://www.chm.bris.ac.uk/motm/atropine/strucuturech.htm] Atropine. [https://web.archive.org/web/20200218062059/http://www.chm.bris.ac.uk:80/motm/atropine/strucuturech.htm Gearchiveerd] op 18 februari 2020.</ref> Tropinezuur is goed oplosbaar in water (20 g/L (20&nbsp;°C)).<ref name="link5">[https://www.chemblink.com/products/529-64-6.htm] Tropic acid. [https://web.archive.org/web/20160303202055/http://www.chemblink.com/products/529-64-6.htm Gearchiveerd] op 3 maart 2016.</ref> Tropine is ook goed oplosbaar in water.<ref name="link6">[https://www.theodora.com/encyclopedia/t/tropine.html] Tropine <!-- Archieflink: http://web.archive.org/web/20071118073230/http://1911encyclopedia.org/Tropine --></ref> Na hydrolyse van atropine kan dit niet meer als [[antagonist (medicijnen)|antagonist]] voor [[acetylcholine]] dienen.

==Synthese==
[[Richard Willstätter]] was de eerste die in [[1901]] atropine synthetiseerde. Allereerst werd [[tropinon]] geproduceerd, een lang proces waarbij de opbrengst ongeveer 1&nbsp;% was. Het tropinon was eenvoudig te reduceren tot tropine. Met behulp van een [[Fischer-verestering]] werd atropine verkregen.<ref name=link4/> Atropine wordt nog steeds via esterificatie verkregen, maar meestal wordt het verkregen door een extractie van Solanaceaplanten zoals beschreven door Parfitt in 1999.<ref name=ref1>{{cite journal |author=Parfitt K |title=Martindale: The complete drug reference ||volume=32nd ed. |pages=455-457 |year=1999}}</ref> Hierbij wordt een mengsel van D- en L-[[hyoscyamine]] verkregen. Beide kunnen aan [[muscarinerge receptor]]en binden. Het farmaceutische effect wordt echter voornamelijk toegeschreven aan L-hyoscyamine.<ref name="link7">[http://www.inchem.org/documents/antidote/antidote/atropine.htm#4.2] Atropine (International Programme on Chemical Safety Evaluation) Manufacturing process. [https://web.archive.org/web/20210722140151/http://inchem.org/documents/antidote/antidote/atropine.htm Gearchiveerd] op 22 juli 2021.</ref>

==Mechanisme==
Atropine is een [[Inhibitie (scheikunde)|inhibitor]] van de [[neurotransmitter]] [[acetylcholine]] (Figuur 1). Atropine verhindert de werking van acetylcholine door te binden aan de [[acetylcholinereceptor]], die zich bevindt op neuroeffector knooppunten op [[glad spierweefsel]], de [[hartspier]], [[klier]]cellen, perifere [[ganglion (holte)|ganglia]] en in het [[centraal zenuwstelsel]]. Door de binding van atropine aan deze muscarinereceptoren wordt de signaaloverdracht in deze neuroeffector knooppunten verhinderd. Acetylcholine bindt ook aan de [[nicotine]]receptor; atropine bindt echter nauwelijks aan deze receptor.<ref name="ref2">{{cite journal |author= Parker, Keith L., Brunton, Laurence L., Lazo, John S |title= Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics ||volume=11th ed. |pages=189-198 |year=2006}}</ref>

De verschillende organen waar de neuroeffector knooppunten van het [[Parasympathisch zenuwstelsel|parasympathische zenuwstelsel]] zich bevinden verschillen in gevoeligheid voor atropine. Hierdoor hebben verschillende doseringen uiteenlopende effecten, zoals verwijding van de pupillen en een verhoogde hartslag.<ref name="ref2" />

Atropine is een zogenaamde [[Inhibitie (scheikunde)|competitieve inhibitor]] van de acetylcholinereceptor, dit houdt in dat het samen met acetylcholine en eventuele andere stoffen die aan de receptor kunnen binden, competeert voor dezelfde bindingsplaats aan de acetylcholinereceptor. Omdat de inhibitie competitief is kan deze worden opgeheven door de concentratie acetylcholine te verhogen.<ref name="ref2 "/>
De werking van atropine als tegengif voor vergiftiging met organofosfatische anticholinesterases, zoals [[parathion]], berust op hetzelfde werkingsmechanisme. Het zorgt ervoor dat de overstimulatie, veroorzaakt door de overmaat aan acetylcholine, wordt verminderd door de binding van acetylcholine aan de receptor te inhiberen.<ref name="ref3">{{cite journal|author= Green DM, Muir AW, Stratton JA, Inch TD |title= Dual mechanism of the antidotal action of atropine-like drugs in poisoning by organophosphorus anticholinesterases |journal= J Pharm Pharmacol |volume=29 |pages=62-64 |year=1977}}</ref>

==Metabolisme==
Atropine wordt snel over het lichaam verdeeld nadat het [[intraveneus]] is toegediend (maximale concentratie na 8-10 min.), bij [[intramusculair]]e toediening wordt de maximale concentratie later pas bereikt (na 15-50 min.). Het schijnbare [[verdelingsvolume]] van atropine is erg groot, wat aangeeft dat het wordt gedistribueerd over verschillende weefsels.<ref name="ref4">{{cite journal|author= Kanto J, Klotz U |title= Pharmacokinetic implications for the clinical use of atropine, scopolamine and glycopyrrolate |journal= Acta Anaesthesiol Scand |volume=32 |pages=69-78 |year=1988}}</ref>
De [[halveringstijd]] van atropine bedraagt ongeveer 4 uur.<ref name="ref2" /> De [[klaring (medisch)|klaring]] van atropine is erg verschillend per individu en varieert van 237 tot 1399 ml/min.<ref name="ref4" />
Het metabolisme in de lever is verantwoordelijk voor eliminatie van ongeveer de helft van de dosis, de rest wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.<ref name="ref2" /> In de urine van gezonde mensen zijn na toediening van atropine verschillende [[metabolieten]] gevonden. Een dosering atropine wordt als volgt in de urine terug gevonden: [[noratropine]] (24%) (Figuur 4), [[atropine-N-oxide]] (Figuur 5), een equatoriale [[isomeer]] van atropine (15%), tropinezuur (3%) (Figuur 2), tropine (2%) (Figuur 3) en onveranderd atropine (~50%).<ref name="ref5">{{cite journal|author= Van der Meer MJ, Hundt HK, Müller FO |title= The metabolism of atropine in man |journal= J Pharm Pharmacol |volume=38 |pages=781-784 |year=1986}}</ref> Deze metabolieten worden gevormd met behulp van microsomale [[mono-oxygenase]] enzymen<ref name="ref4" /> Organofosfatische anticholinesterases hebben een inhiberende werking op deze enzymen, waardoor mensen met een vergiftiging met een dergelijke stof alleen atropine in de urine uitscheiden. [d] Bij experimenten met [[Koolstof-14|<sup>14</sup>C]]-gelabeld atropine is aangetoond dat atropine [[Demethylering|gedemethyleerd]] wordt, doordat gelabeld [[koolstofdioxide]] in de adem werd aangetroffen na een labeling van de [[methylgroep]]. De uitscheiding van atropine via de ontlasting is verwaarloosbaar.<ref name="ref4" />

==Indicaties==
Atropine wordt toegediend:
* Als premedicatie voor anesthesie om speeksel- en bronchiale secretie en vagusstimulatie te verminderen.
* Bij sinus[[bradycardie]] in acute fase van een hartinfarct.
* Bij coronaire aandoeningen.
* Bij het [[prikkelbaredarmsyndroom]].
* Bij [[iridocyclitis]], een ontsteking van de [[uvea]] van het oog.
* Als [[mydriaticum]] (pupilverwijder) en cycloplegicum voor diagnostische doeleinden, voornamelijk bij [[refractiebepaling]]en.
* Als tegengif bij vergiftiging met [[anticholinesterase]]s.<ref name="link8">[http://www.farmacotherapeutischkompas.nl] Farmacotherapeutisch Kompas. [https://web.archive.org/web/20211207172112/https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/ Gearchiveerd] op 7 december 2021.</ref>
* Als symptomatische behandeling van speekselvloed (zoals bij [[Hondsdolheid|rabiës]]).

==Effecten atropine==
Atropine is een [[Antagonist (biochemie)|competitieve antagonist]] van het [[acetylcholine]] t.h.v. [[muscarine]]receptoren en centrale cholinerge synapsen.<ref>Geneeskundig Jaarboek 2009, blz 595</ref> Als gevolg hiervan daalt de parasympathische activiteit in het lichaam. Dit veroorzaakt verschillende effecten in het lichaam, waaronder een verhoging van de hartslag en de inhibitie van de speeksel, zweet en [[mucus]]klieren. Het klinische gebruik van atropine kan zowel aanleiding geven tot bijwerkingen als toxische reacties. De dosis waarop toxische effecten optreden is niet vaststaand, en verschilt dus per persoon. Een fatale dosis van 1,6&nbsp;mg is gerapporteerd in een tweejarige peuter.<ref name="ref6">{{cite journal |author= Heath |title= Death from atropine poisoning |url= https://archive.org/details/sim_british-medical-journal_1950-09-09_2_4679/page/n25 |journal=Br Med J |volume=2 |pages=608 |year=1950}}</ref> Daarentegen is een volwassen patiënt na inname van 1000&nbsp;mg atropine hersteld.

Bijwerkingen die worden gemeld bij de klinische toepassing van atropine omvatten:
* Droge mond.
* Verminderde zweetsecretie.
* Verminderde bronchiaalsecretie.
* Verhoogde intraoculaire druk, pupilverwijding en [[accommodatie (oog)|accommodatieverlies]] van het oog.
* [[Tachycardie]], [[palpitaties]], atriale en ventriculaire ritmestoornissen.
* Duizeligheid, hoofdpijn, zwakheid, blozen.
* Misselijkheid, braken, opgeblazen gevoel en een verlies van smaak.
* Mysurie, acute urineretentie en obstipatie.
* Nervositeit, slaperigheid, slapeloosheid.
* Mentale verwardheid, desoriëntatie, hallucinaties en opwinding (vooral bij ouderen).<ref name="link8" />

Vooral bij oogdruppels worden de [[systemische bijwerking]]en onderschat. De gangbare sterkte van 1% atropine betekent 0,5&nbsp;mg per druppel. Als zo'n druppel in de algehele circulatie komt treedt er gauw al een intoxicatie op.<ref>https://web.archive.org/web/20121027033749/http://gebu.artsennet.nl/Archief/Tijdschriftartikel/Bijwerkingen-van-geneesmiddelen-in-de-oogheelkunde.htm <!-- Archieflink: https://archive.today/20130703122950/http://gebu.artsennet.nl/Archief/Tijdschriftartikel/Bijwerkingen-van-geneesmiddelen-in-de-oogheelkunde.htm --></ref>

Doordat patiënten niet allemaal even gevoelig zijn voor de werking van atropine kunnen bij verschillende doseringen toxische effecten optreden. De klinische symptomen van atropine toxiciteit correleren over het algemeen niet met de dosering. De toxische effecten van atropine kunnen zowel lokaal als systemisch zijn. Lokale toxische reacties op atropine zijn wat betreft de symptomen moeilijk te onderscheiden van lokale overgevoeligheidsreacties. De systemische toxiciteit wordt gekenmerkt door [[tachycardie]], [[tachypnea]], verhoogde lichaamstemperatuur en stimulatie van het centrale zenuwstelsel (rusteloosheid, verwarring, psychotische verschijnselen, [[delier|delirium]] en in sommige gevallen toevallen). Tevens kan een uitslag ontstaan in het gezicht of op het bovenlijf. Bij ernstige intoxicatie kan het centrale zenuwstelsel gedeprimeerd raken, kan een coma ontstaan met daarnaast het falen van de circulatie en respiratie en dit kan uiteindelijk resulteren in de dood.<ref name="ref7">{{cite journal|author= Robenshtok, Luria, Tashma en Hourvitz |title= Adverse reaction to atropine and the treatment of organophosphate intoxication |journal= Non-Conventional Warfare Medicine |volume=4 |pages=535-539 |year=2002}}</ref> Patiënten met het [[syndroom van Down]] zijn extra gevoelig voor de toxische effecten van atropine.<ref name="ref8">{{cite journal|author= Cramp |title=Reported cases of reactions and side effects of the drugs which optometrists use. |journal=Aus J Optom |volume=59 |pages=13-25 |year=1976}}</ref>

Overgevoeligheidsreacties als gevolg van atropine treden zelden op. Er is slechts één casus bekend waarin een patiënte een [[anafylactische shock]] kreeg na de intraveneuze toediening van atropine.<ref name="ref9">{{cite journal|author=Aguilera, Martinez-Bourio, Cid, Arino, Saez De Eguilaz en Arizaga |title=Anaphylactic reaction after atropine.|journal=Anesthesiology |volume=43 |pages=955-957 |year=1988}}</ref> Een vaker voorkomende lokale overgevoeligheidsreactie treedt op na het toedienen van atropine bevattende oogdruppels.<ref name="ref7" /> De klinische symptomen van deze overgevoeligheidsreactie zijn: dermatitis over de oogleden, roodheid, jeuk en lokale zwelling.

De effecten van atropine kunnen worden tegengegaan door physostigmine of [[pilocarpine]].<ref name="ref10">{{cite journal|author= Lapan D en Smith JW|title= Atropine coma: physostigmine reversal |url= https://archive.org/details/sim_arizona-medicine_1977-03_34_3/page/159|journal= Ariz Med |volume=34 |pages=159-160 |year=1977}}</ref><ref name=ref11>{{cite journal|author= Hubel KA |title= Intestinal ion transport: effect of norepinephrine, pilocarpine, and atropine. |url= https://archive.org/details/sim_american-journal-of-physiology_1976-07_231_1/page/252 |journal= Am J Physiol |volume=231 |pages=252-257 |year=1976}}</ref>

==Referenties==
{{References|2=2}}

[[Categorie:Anticholinergicum]]
[[Categorie:Plantentoxine]]
[[Categorie:Tropaanalkaloïde]]
[[Categorie:Mydriaticum]]
[[Categorie:Antiaritmicum]]
[[Categorie:Carboxylaatester]]
[[Categorie:Alcohol (stofklasse)]]
[[Categorie:Benzeenderivaat]]
[[Categorie:Chirale verbinding]]