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PTEN

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Le gène PTEN pour Phosphatase and TENsin homolog, a pour véritable nom phosphatase and tensin homolog mutated in multiple advanced cancers 1.

C'est un gène impliqué dans le contrôle tumoral, il participe à la régulation du cycle de division cellulaire en empêchant les cellules de se diviser trop rapidement et de facon incontrolée.

Le gène

Ce gène comprend neuf exons et s'étend sur 120 000 paires de base. Sa séquence codante produit une protéine de 403 acides aminés. Il est situé sur le chromosome 10 humain.

La protéine

Deux domaines sont identifiés :

  • phosphatase-tensine
  • C2 tensine

Les quatre derniers acides aminés carboxyterminaux constituent une région accepteur de domaine PDZ.

Mode d'action

La protéine enzymatique issue de ce gene est une phosphatase, exprimée dans la grande majorité des cellules du corps humain. Cette enzyme dephosphoryle les phosphatidyl-inostitol (3,4,5) triphosphates (PI(3,4,5)P3)[1], l'IP(1-3-4-5)4 ainsi que diverses protéines en des formes inactives. Son action est notamment antagoniste de la phosphatidyl-inositol 3'-kinase (PI 3-kinase ou PI3K).

Le PI(3,4,5)P3 intervient dans le métabolisme et la croissance cellulaire. Une diminution de la protéine PTEN augmente le taux de PI(3,4,5)P3 et donc son métabolisme et sa croissance[2].

Une baisse modéré de l'activité de la protéine PTEN entraîne un risque augmenté de cancer[3] et augmenterait la sensibilité à l'insuline[4] sur un modèle animal. A contrario, une élévation de son activité pourrait être protectrice contre le cancer mais diminuerait également la taille globale des tissus[5].

Rôle en médecine

Plusieurs mutations somatiques sont retrouvées dans le cancer de l'endomètre et les formes pré-cancéreuses du cancer de l'endomètre[6].

Les mutations de ce gène peuvent entraîner un syndrome des hamartomes par mutation du gène PTEN. Des mutations sont aussi retrouvées dans les formes adultes de la maladie de Lhermitte-Duclos. Des mutations somatiques de ce gène ont été retrouvées dans 20 % des individus associant une macrocéphalie et un autisme[7].

Une diminution de l'activité de la protéine PTEN pourrait augmenter la sensibilité à l'insuline avec un risque accru d'obésité[8].

Activité renforcée par le pseudogène PTEN1

Les pseudogènes (autrefois qualifié de « gènes-poubelle ») sont réputés inactifs car ne pouvant pas traduire de protéine. Certains pseudogènes peuvent néanmoins jouer un rôle dans le développement et l'homéostasie des organismes, car pouvant - dans certains cas - être l'objet d'une transcription ou jouer un rôle passif. C'est le cas du PTEN1, un pseudogène dérivé du PTEN ; Il sert de leurre biologique à certains microARN indésirables qui s'y fixent comme ils se fixeraient sur un gène actif[9]. Plus précisément, le gène PTEN (pour jouer son rôle de « contrôle tumoral ») doit produire des ARN messagers (ARNm) acheminant effectivement de l'information codante vers le lieu de synthèse des protéines. Or, ces ARNm peuvent être bloqués par des microARN qui s'y associent[9]. Mais, dans la cellule, ces microARN sont également attirés par le pseudogène de PTNEN (PTEN1). La présence de ce dernier laisse donc plus de chances au PTEN de bien fonctionner. On a d'ailleurs noté que certains cancers du colon sont associés à l'absence de ce pseudogène PTEN1[9].

Références

  1. ↑ Maehama T, Dixon JE, The tumor suppressor, PTEN/MMAC1, dephosphorylates the lipid second messenger, phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate, J Biol Chem, 1998;273:13375-13378
  2. ↑ Goberdhan DC, Wilson C, PTEN: tumour suppressor, multifunctional growth regulator and more, Hum Mol Genet, 2003;12:Spec No 2:R239-R248
  3. ↑ Alimonti A, Carracedo A, Clohessy JG et al. Subtle variations in PTEN dose determine cancer susceptibility, Nat Genet, 2010;42:454-458
  4. ↑ Wong JT, Kim PT, Peacock JW et al. Pten (phosphatase and tensin homologue gene) haploinsufficiency promotes insulin hypersensitivity, Diabetologia, 2007;50:395-403
  5. ↑ Garcia-Cao I, Song MS, Hobbs RM et al. Systemic elevation of PTEN induces a tumor-suppressive metabolic state, Cell, 2012;149:49-62
  6. ↑ Mutter GL, Lin MC, Fitzgerald JT, Kum JB, Baak JP, Lees JA, Weng LP, Eng C (2000) Altered PTEN expression as a diagnostic marker for the earliest endometrial precancers. J Natl Cancer Inst 92:924-30
  7. ↑ Butler MG, Dasouki MJ, Zhou XP, Talebizadeh Z, Brown M, Takahashi TN, Miles JH, Wang CH, Stratton R, Pilarski R, Eng C (2005) Subset of individuals with autism spectrum disorders and extreme macrocephaly associated with germline PTEN tumour suppressor gene mutations. J Med Genet 42:318-21
  8. ↑ Pal A, Barber TM, Van de Bunt M et al. PTEN mutations as a cause of constitutive insulin sensitivity and obesity, N Engl J Med, 2012;367:1002-1011
  9. ↑ a b et c DEROIN Philippe ; Des pseudogènes pas si pseudo ; Journal Biofutur 2010, n°313, p. 13 ; ISSN:0294-3506

Lien externe

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