Sottoregolazione
La sottoregolazione (o, nell'accezione originale in lingua inglese, downregulation, da cui anche downregolazione) è un meccanismo del sistema endocrino che garantisce l'equilibrio tra esposizione ad un ormone e risposta all'ormone.
Questa è una delle molteplici strategie che la cellula utilizza per modulare le risposte recettoriali. La riduzione delle risposte recettoriali dovuta ad un trattamento con agonisti è meglio conosciuta come desensibilizzazione o refrattarietà; si parla di sottoregolazione se la desensibilizzazione causa una riduzione del numero delle molecole espresse dalla cellula.
Descrizione
La sottoregolazione coinvolge principalmente i recettori accoppiati a proteine G e può essere rapida o tardiva. Nella rapida, denominata tale perché si raggiunge metà dell'effetto massimo nel giro di pochi minuti, il recettore viene rimosso dalla membrana plasmatica. Nella tardiva, che avviene in seguito ad una esposizione prolungata del recettore con l'agonista (da diversi minuti a alcune ore), vi è una distruzione lisosomiale e/o riduzione della sintesi del recettore stesso ed è un meccanismo più complicato e coinvolge diverse molecole.
La rimozione dalla membrana plasmatica del recettore avviene tramite internalizzazione con vescicole rivestite di clatrina, nel quale dalla membrana il recettore migra nel compartimento intracellulare endosomale. L'attivazione di questa via è causata dalla fosforilazione del recettore e associazione con β-arrestina. Una volta internalizzato il recettore legato ancora alla β-arrestina, può procedere verso due vie. Nella prima via il recettore nell'endosoma viene defosforilato e dissociato dalla β-arrestina e ritorna sulla superficie della membrana, processo meglio conosciuto sotto il nome di riciclo del recettore. Nella seconda via il recettore passa al sistema lisosomale dove viene degradato. L'occupazione recettoriale aumenta considerevolemente le probabilità di attivazione della seconda via, mentre l'allontanamento dell'agonista attiva la via del riciclo.
Questo meccanismo avviene anche con alcune sostanze chimiche come farmaci, oppure con le sostanze stupefacenti. Pur essendo un meccanismo di difesa del nostro organismo, a volte diventa la base della patogenesi di alcune malattie. Nel diabete mellito di tipo 2, ad esempio, l'esposizione prolungata ad elevati livelli di insulina fa sì che ci sia un calo nell'espressione dei suoi recettori (la down regulation, appunto). Perciò, anche se c'è insulina, le cellule non rispondono e si sviluppa il diabete.