Risperidone

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Risperidone
Nome IUPAC
4-[2-[4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)-
1-piperidyl]ethyl]-3-methyl-
2,6-diazabicyclo[4.4.0]deca-1,3-dien-5-one
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC23H27FN4O2
Massa molecolare (u)410.485 g/mol
Numero CAS106266-06-2
Numero EINECS600-733-1
Codice ATCN05AX08
PubChem5073
DrugBankDBDB00734
SMILES
CC1=C(C(=O)N2CCCCC2=N1)CCN3CCC(CC3)C4=NOC5=C4C=CC(=C5)F
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità70%
Metabolismoepatico
Emivita3–20 ore
EscrezioneUrinaria
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
tossicità acuta
pericolo
Frasi H301
Consigli P301+310 [1]
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Il risperidone è un farmaco antipsicotico (o neurolettico) di seconda generazione, sviluppato dall'azienda farmaceutica belga Janssen Pharmaceutica. Negli USA è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) nel 1993 per il trattamento della schizofrenia.

Quattordici anni dopo, il 22 agosto 2007, la stessa FDA ha riconosciuto negli Stati Uniti il Risperidone come unico farmaco utilizzabile per il trattamento dei casi di schizofrenia negli adolescenti tra i 13 e i 18 anni e per la cura (con l'aggiunta di sali di litio) dei pazienti tra i 10 e i 18 anni affetti da disturbo bipolare.[2]

Il Risperidone è stato anche testato e approvato per il trattamento a breve termine del disturbo bipolare e dell'irritabilità di bambini e adolescenti affetti da autismo. Come altri antipsicotici di seconda generazione, il Risperidone è stato utilizzato per il trattamento di altre patologie psichiatriche, come il disturbo ossessivo-compulsivo, la depressione psicotica e non psicotica, i disturbi di comportamento infantili e la sindrome di Tourette.

Nel mondo il risperidone è in vendita con diversi nomi commerciali: Risperdal negli USA, in Canada, in Portogallo, nel Regno Unito e in altri paesi; Ridal in Nuova Zelanda, Rispolept nell'Europa dell'est e sotto il nome di Belivon oppure Rispen in altre regioni del mondo. In Italia la molecola è venduta dalla società farmaceutica Janssen-Cilag con il marchio di Risperdal, con l'obbligo di prescrizione medica ("ricetta") nella forma farmacologica di compresse rivestite da 1 (bianche), 2 (arancioni), 3 (gialle) e 4 (verdi) mg. È inoltre disponibile come soluzione per gocce orali da 1 mg/ml. Esistono anche compresse orodispersibili da 1 e 2 mg. La stessa società farmaceutica commercializza il farmaco con il marchio di Belivon, esclusivamente nella forma di compresse rivestite. La molecola inizialmente rientrava nella fascia C, oggi invece appartiene alla fascia A.

Il brevetto della Janssen Pharmaceutica sul Risperidone è scaduto il 29 dicembre 2007, ed il mercato è stato aperto ad altre aziende farmaceutiche che vendono la molecola come medicinale equivalente. La Janssen tuttavia ha percepito i diritti di vendita fino al 2008, grazie all'estensione di utilizzo del farmaco alla fascia pediatrica.

Farmacodinamica

Risperidone è un antagonista selettivo monoaminergico dotato di elevata affinità per i recettori serotoninergici 5-HT2A e per quelli dopaminergici D2.[3][4][5]

Si lega inoltre ai recettori alfa1-adrenergici,[6][7] e, con minore affinità, a quelli H1-istaminergici e alfa2-adrenergici.[8]

Pur essendo un potente antagonista D2, e quindi in grado di migliorare i sintomi positivi della schizofrenia, il farmaco rispetto ai classici antipsicotici determina una minore depressione dell'attività motoria e induzione della catalessi.[9]

Il contemporaneo antagonismo centrale bilanciato tra serotonina e dopamina riduce il rischio di effetti indesiderati extrapiramidali.

Farmacocinetica

Il farmaco somministrato per via orale viene assorbito pressoché completamente dal tratto gastroenterico. Le concentrazioni plasmatiche massime sono raggiunte nel giro di 1-2 ore. La biodisponibilità orale assoluta si aggira intorno al 70%. L'assorbimento non appare alterato dalla contemporanea assunzione di cibo.

Il legame della molecola con le proteine plasmatiche è pari al 90%. (risperidone si lega sia all'albumina che alla alfa1-glicoproteina acida. Il principale metabolita, 9-idrossi-risperidone, ha un legame con le proteine plasmatiche pari al 77%. Il farmaco viene metabolizzato dal CYP 2D6 in 9-idrossi-risperidone, farmacologicamente attivo e con attività simile a quella del progenitore. CYP2D6 è soggetto a polimorfismo genetico. I metabolizzatori rapidi del CYP 2D6 convertono velocemente il risperidone a 9-idrossi-risperidone.

I metabolizzatori lenti lo convertono molto più lentamente. Ciò nonostante la frazione antipsicotica attiva è simile. Risperidone non inibisce in modo sostanziale il metabolismo dei farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450, inclusi CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 e CYP3A5.

Il farmaco viene escreto entro una settimana dalla somministrazione per il 70% nelle urine e per il 14% nelle feci. Il metabolita 9-idrossi-risperidone rappresenta il 35-45% della dose escreta con le urine. La restante parte è costituita da metaboliti inattivi. L'emivita di eliminazione di risperidone è pari a circa 3 ore. L'emivita di eliminazione di 9-idrossi-risperidone si aggira intorno a 24 ore.

Usi clinici

Risperidone sulla base dei dati di letteratura medica è stato autorizzato dall'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) per il trattamento della schizofrenia e degli episodi di mania (variabili da moderati a gravi) correlati al disturbo bipolare.[10][11]

Ulteriore indicazione è il trattamento a breve termine (durata massima di 6 settimane) dell'aggressività persistente in soggetti affetti da demenza di Alzheimer in cui gli approcci non farmacologici sono risultati inefficaci, e per i quali esiste un rischio concreto di nuocere a se stessi o agli altri.

La molecola è indicata anche per il trattamento sintomatico a breve termine (durata massima di 6 settimane) dell'aggressività persistente nel disturbo della condotta in bambini con almeno 5 anni di età e negli adolescenti con ritardo mentale o capacità intellettuali al di sotto della media. La diagnosi di ritardo mentale deve essere effettuata in accordo ai criteri del manuale DSM-IV. Il trattamento farmacologico deve essere parte integrante di un programma terapeutico più completo, che comprenda un intervento psicosociale ed educativo. Si raccomanda la prescrizione di risperidone da parte di specialisti in neurologia infantile ed in psichiatria infantile e adolescenziale, o da parte di medici esperti nel trattamento del disturbo della condotta in bambini e adolescenti.

Effetti collaterali e indesiderati

Tra gli effetti collaterali più comuni del risperidone rientrano anzitutto atassia, ansia, insonnia, bassa pressione sanguigna, irrigidimento e dolore muscolare, perdita dei sensi e tremore.

Sono stati segnalati anche agranulocitosi, leucopenia e neutropenia, specialmente in soggetti con un iniziale basso numero di globuli bianchi. È opportuno monitorare i parametri ematologici in corso di terapia con l'antipsicotico.[12][13]

Il Risperidone può essere collegato ad un minimo o medio aumento di peso, riscontrabile nel 26-38 % dei pazienti in trattamento.[14] Causa inoltre disfunzioni sessuali, tra le quali ad esempio l'eiaculazione retrograda nei pazienti di sesso maschile. In entrambi i sessi può manifestarsi occasionalmente gonfiore dei tessuti mammari e galattorrea.

Molti farmaci antipsicotici incrementano la prolattina, per via della diminuzione contemporanea della dopamina. Il Risperidone è uno dei farmaci che incrementa di più questa proteina, potendo così causare tumori benigni all'ipofisi. Questo rischio permane anche se il paziente ha cambiato farmaco.

Il Risperidone può causare discinesia tardiva (che si manifesta con movimenti ritmici involontari a livello facciale)[15][16] e sintomi extrapiramidali (EPS). Con risperidone l'incidenza di quest'ultimo fenomeno risulta minore rispetto ai neurolettici classici e si verifica per dosaggi maggiori del ‘range' terapeutico.[17]

Sono stati segnalati casi di Sindrome neurolettica maligna (NMS). In una review del 2008 sono stati presi in considerazione 47 casi di NMS. Tra questi risperidone, assunto in monoterapia, era coinvolto in 11 casi contro i 12 di clozapina ed i 18 di olanzapina (sempre in monoterapia).[18] In caso di comparsa di questa sindrome (in particolare ipertermia, rigidità muscolare, alterati livelli di coscienza) è necessario procedere immediatamente alla sospensione dell'assunzione dell'antipsicotico. La sindrome maligna neurolettica può svilupparsi in seguito al passaggio da un antipsicotico ad un altro. In letteratura è riportato il caso di un paziente trattato con risperidone dopo sospensione di aloperidolo, in cui l'effetto antidopaminergico è risultato accentuato dalla contemporanea somministrazione di risperidone e mirtazapina.[19]

Infine il Risperidone può provocare diabete e altri più seri disordini del metabolismo del glucosio, come la chetoacidosi e il coma diabetico.[20]

Dosi terapeutiche

  • Schizofrenia

Nei soggetti adulti risperidone può essere somministrato una o due volte al giorno. È bene iniziare con un dosaggio non superiore a 2 mg/die, che, a partire dal secondo giorno, può essere aumentato a 4 mg. Successivamente il dosaggio può essere ulteriormente incrementato in base alle esigenze individuali del paziente. Una volta raggiunto un adeguato controllo della sintomatologia la dose può rimanere invariata. La gran parte dei pazienti trae beneficio da una dosaggio giornaliero compreso tra 4 e 6 mg. Per alcuni soggetti può rendersi necessario ricorrere a una titolazione più lenta e graduale, così come a dosi iniziali e di mantenimento inferiori. Negli ultimi anni è stato positivamente sperimentato un nuovo tipo di somministrazione a rilascio prolungato(depòt): trattasi di terapia con iniezione intramuscolare di 25, 37,5 o 50 mg, a seconda dei casi, da ripetersi ogni quindici giorni.

  • Episodi maniacali nel disturbo bipolare

Risperidone viene somministrato una sola volta al giorno, iniziando con una dose da 2 mg. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono avvenire con gradualità, rispettando intervalli di tempo di 1-3 giorni e con incrementi di 1 mg al giorno. In questa popolazione di pazienti risperidone è normalmente efficace a dosaggi compresi tra 2 e 6 mg al giorno ed è normalmente ben tollerato. L'uso continuo del farmaco deve essere oggetto di rivalutazione periodica da parte di medico specialista.

Interazioni

  • Etanolo, benzodiazepine, oppiacei, antistaminici: l'associazione di risperidone con queste sostanze che agiscono a livello centrale può determinare un aumentato rischio di sedazione.
  • Antiipertensivi: l'impiego concomitante di risperidone e di farmaci ad azione antiipertensiva può comportare l'insorgenza di ipotensione clinicamente significativa (osservazioni pervenute nella fase di postmarketing).
  • Sali di litio, valproato, digossina, topiramato: la contemporanea somministrazione di queste sostanze e risperidone appare sicura e non gravata da interazioni farmacocinetiche di rilievo.
  • Farmaci in grado di determinare un prolungamento dell'intervallo QT: la co-somministrazione di risperidone e di questi farmaci (ad esempio chinidina, disopiramide, procainamide, amiodarone, sotalolo, amitriptilina, maprotilina, alcuni antistaminici, altri antipsicotici, chinino, meflochina ed altri) può comportare un aumentato rischio di aritmie gravi potenzialmente fatali come la torsioni di punta e la tachicardia ventricolare. Attenzione deve essere riservata anche alla assunzione di risperidone in soggetti con QT lungo congenito oppure che presentano fattori di rischio cardiovascolari quali insufficienza cardiaca congestizia, bradicardia, ipertrofia del ventricolo sinistro, oppure disfunzioni elettrolitiche (ipokaliemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia).
  • Levodopa e carbidopa: si ritiene che risperidone possa antagonizzare l'effetto di questi agonisti della dopamina e perciò determinare un peggioramento del quadro patologico proprio a causa della sua azione antagonista sui recettori dopaminergici del sistema nervoso centrale. Se l'associazione non può essere evitata è bene ricorrere alla dose minima efficace di ciascun trattamento, in particolare nei soggetti che si trovano nella fase finale della malattia di Parkinson.
  • Carbamazepina ed altri induttori dell'enzima epatico CYP3A4 e della glicoproteina P: queste sostanze se assunte contemporaneamente a risperidone sono in grado di ridurne la concentrazione plasmatica con riduzione globale della frazione antipsicotica attiva. Effetti simili possono essere legati a rifampicina, fenitoina e fenobarbital (anch'essi induttori di CYP 3A4 e della glicoproteina P. Se necessario il medico deve deve rivalutare la dose dell'antipsicotico.
  • Inibitori del CYP2D6 (Fluoxetina, paroxetina, chinidina): l'impiego concomitante di risperidone e di queste sostanze determina un aumento della concentrazione plasmatica dell'antipsicotico. La frazione antipsicotica attiva tende ad aumentare in maniera inferiore.
  • Verapamil: questo antiaritmico è un inibitore del CYP3A4 e della glicoproteina P (P-gp). La contemporanea assunzione con risperidone determina un aumento della concentrazione plasmatica di quest'ultimo.
  • Farmaci antiepilettici: è noto che l'associazione di un antipsicotico con un antiepilettico può causare una diminuzione dell'efficacia del farmaco antiepilettico, aumentando così il rischio di sviluppare crisi convulsive. Risperidone non fa eccezione, anche se il rischio di aggravare o scatenare fenomeni convulsivi sembra essere minore rispetto ad altri farmaci antipsicotici.[21]

Gravidanza ed allattamento

La somministrazione di risperidone deve essere riservata ai casi di effettiva necessità, dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. La Food and Drug Administration(FDA) ha inserito il risperidone in classe C per l'uso in gravidanza. In questa classe sono inseriti i farmaci privi di studi controllati sulle donne ma i cui studi sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto (teratogenico, letale o altro), oppure i farmaci per i quali non sono disponibili studi né sull'uomo né sull'animale.[22][23]

Avvertenze

Patologie cardiovascolari: si consiglia cautela nella somministrazione di risperidone a pazienti con malattie cardiovascolari, data l'attività alfa1 antagonista del farmaco. In caso di ipotensione, è necessario ridurre la dose assunta di risperidone[24].

Pazienti anziani: è necessario ridurre sia la dose iniziale di risperidone che gli incrementi successivi. Prestare particolare attenzione se il risperidone viene utilizzato per il trattamento di psicosi associate a demenza, poiché nei trial clinici si è registrato un aumento della mortalità.[25][26][27] In questa categoria di pazienti l'assunzione di risperidone può favorire l'insorgere di polmonite.[28]

Pazienti con insufficienza epatica o renale: è necessario ridurre sia la dose iniziale di risperidone che i successivi incrementi[24].

Pazienti in età pediatrica: il risperidone è impiegato in pazienti in età adolescente per il trattamento della schizofrenia e del disturbo bipolare. È necessario prestare particolare attenzione durante la somministrazione di risperidone a tali pazienti, poiché non sono disponibili studi clinici relativi alla sicurezza e all'efficacia del risperidone per il trattamento di psicosi schizofreniche in bambini di età inferiore a 13 anni, per il trattamento di disturbo bipolare in bambini sotto i 10 anni e per il trattamento di irritabilità associata ad autismo in bambini sotto i 5 anni)[24].

Attività che richiedono attenzione e coordinamento costante: il risperidone può causare sonnolenza e ridurre lo stato di attenzione necessario alla guida o all'utilizzo di macchinari. È necessario pertanto valutare gli effetti del farmaco sul paziente prima di intraprendere qualsiasi attività che richieda coordinamento motorio e attenzione prolungata[24].

Note

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 17.09.2012
  2. ^ K. Komossa, C. Rummel-Kluge; S. Schwarz; F. Schmid; H. Hunger; W. Kissling; S. Leucht, Risperidone versus other atypical antipsychotics for schizophrenia., in Cochrane Database Syst Rev, n. 1, 2011, pp. CD006626, DOI:10.1002/14651858.CD006626.pub2, PMID 21249678.
  3. ^ S. Kapur, G. Remington; RB. Zipursky; AA. Wilson; S. Houle, The D2 dopamine receptor occupancy of risperidone and its relationship to extrapyramidal symptoms: a PET study., in Life Sci, vol. 57, n. 10, 1995, pp. PL103-7, PMID 7543969.
  4. ^ L. Farde, S. Nyberg; G. Oxenstierna; Y. Nakashima; C. Halldin; B. Ericsson, Positron emission tomography studies on D2 and 5-HT2 receptor binding in risperidone-treated schizophrenic patients., in J Clin Psychopharmacol, vol. 15, 1 Suppl 1, febbraio 1995, pp. 19S-23S, PMID 7537284.
  5. ^ MB. Knable, A. Heinz; T. Raedler; DR. Weinberger, Extrapyramidal side effects with risperidone and haloperidol at comparable D2 receptor occupancy levels., in Psychiatry Res, vol. 75, n. 2, Set 1997, pp. 91-101, PMID 9351491.
  6. ^ I. Elman, DS. Goldstein; AI. Green; G. Eisenhofer; CJ. Folio; CS. Holmes; D. Pickar; A. Breier, Effects of risperidone on the peripheral noradrenegic system in patients with schizophrenia: a comparison with clozapine and placebo., in Neuropsychopharmacology, vol. 27, n. 2, Ago 2002, pp. 293-300, DOI:10.1016/S0893-133X(02)00314-7, PMID 12093603.
  7. ^ JE. Leysen, W. Gommeren; A. Eens; D. de Chaffoy de Courcelles; JC. Stoof; PA. Janssen, Biochemical profile of risperidone, a new antipsychotic., in J Pharmacol Exp Ther, vol. 247, n. 2, novembre 1988, pp. 661-70, PMID 2460616.
  8. ^ JE. Leysen, PM. Janssen; AA. Megens; A. Schotte, Risperidone: a novel antipsychotic with balanced serotonin-dopamine antagonism, receptor occupancy profile, and pharmacologic activity., in J Clin Psychiatry, 55 Suppl, Mag 1994, pp. 5-12, PMID 7520908.
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  10. ^ SR. Marder, RC. Meibach, Risperidone in the treatment of schizophrenia., in Am J Psychiatry, vol. 151, n. 6, Giu 1994, pp. 825-35, PMID 7514366.
  11. ^ PJ. Goodnick, Risperidone treatment of refractory acute mania., in J Clin Psychiatry, vol. 56, n. 9, Set 1995, pp. 431-2, PMID 7545160.
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  28. ^ G. Trifirò, G. Gambassi; EF. Sen; AP. Caputi; V. Bagnardi; J. Brea; MC. Sturkenboom, Association of community-acquired pneumonia with antipsychotic drug use in elderly patients: a nested case-control study., in Ann Intern Med, vol. 152, n. 7, aprile 2010, pp. 418-25, W139-40, DOI:10.1059/0003-4819-152-7-201004060-00006, PMID 20368647.

Bibliografia

  • Michele Conte. Psicofarmaci. Usi e abusi, verità e falsi miti, caratteristiche ed effetti collaterali. Firenze, Eclipsi. ISBN 978-88-89627-06-8.

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