Walinomycyna

Walinomycyna

Nazewnictwo Nomenklatura systematyczna (IUPAC) 6,18,30-trimetylo-3,9,12,15,21,24,27,33,36-nona(propan-2-ylo)-1,7,13,19,25,31-heksaoksy-4,10,16,22,28,34-heksoazacykloheksatriakontano-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-dodekan
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C54H90N6O18
Masa molowa	1111,32 g/mol
Wygląd	beżowy krystaliczny proszek
Identyfikacja
Numer CAS	2001-95-8
PubChem	{{{nazwa}}}, [w:] PubChem [online], United States National Library of Medicine, CID:  (ang.).{{PubChem}} Brakujące pola: cid oraz nazwa. Nieznane pola: 1.
DrugBank	DB14057
SMILES CC1C(=O)NC(C(=O)OC(C(=O)NC(C(=O)OC(C(=O)NC(C(=O)OC(C(=O)NC(C(=O)OC(C(=O)NC(C(=O)OC(C(=O)NC(C(=O)O1)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C
Właściwości Rozpuszczalność w wodzie praktycznie nierozpuszczalna w innych rozpuszczalnikach łatwo w eterze, benzenie, chloroformie, lodowatym kwasie octowym, octanie butylu i metanolu Temperatura topnienia 186–189 °C
Niebezpieczeństwa Globalnie zharmonizowany system klasyfikacji i oznakowania chemikaliów Na podstawie podanej karty charakterystyki Niebezpieczeństwo Zwroty H H300, H310 Zwroty P P264, P280, P302+P350, P310 Europejskie oznakowanie substancji oznakowanie ma znaczenie wyłącznie historyczne Na podstawie podanej karty charakterystyki Silnie toksyczny (T+) Zwroty R R27/28 Zwroty S S28, S36/37, S45 Numer RTECS YV9468000 Dawka śmiertelna LD50 4 mg/kg (szczur, doustnie)
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)

{{Związek chemiczny infobox}} Nieznane pola: "?", "pochodne ?" oraz "zewnętrzne dane MSDS". Linki zewnętrzne: "numer CAS" oraz "PubChem".

Walinomycyna – organiczny związek chemiczny pochodzenia naturalnego, cykliczny oligopeptyd z grupy depsypeptydów, antybiotyk z grupy streptogramin. Jest jonoforem o wysokiej selektywności wiązania kationu potasu K⁺, który może być transportowany w postaci kompleksu przez błony komórkowe. Proces ten obniża naturalny potencjał elektrochemiczny komórki. Walinomycyna powstaje naturalnie w procesach metabolicznych bakterii Streptomyces fulvissimus, a także innych promieniowców z rodzaju Streptomyces (patogennych dla człowieka), np. S. tsusimaensis. Dowiedziono również, że walinomycyna produkowana jest również przez paciorkowca kałowego − bakterie z rodzaju Enterococcus. Biosynteza walinomycyny przez te mikroorganizmy została dokładnie przebadana i wyjaśniona. Badania nad tym związkiem przyczyniły się do poznania mechanizmu działania jonoforów.

Historia

Walinomycyna jest jednym z najdokładniej przebadanych antybiotyków jonoforowych. Wyizolowana została po raz pierwszy w 1955 roku ze szczepu Streptomyces fulvissimus. Berton Pressman zaobserwował udział walinomycyny w transporcie jonów przez błony biologiczne. W 1964 roku Pressman wraz z Moorem wykazali, że działanie walinomycyny jest silnie związane z obecnością kationów potasu. Wykazali oni, że walinomycyna rozprzęga procesy fosforylacji oksydacyjnej w obecności kationów potasu i rubidu, lecz nie w obecności kationów sodu. Pressman wysnuł hipotezę, że walinomycyna wpływa na działanie pompy sodowo-potasowej − jedynego znanego w tamtych czasach sposobu transportu jonów przez błony. Trzy lata później, w 1967 roku Pressman wykazał, że walinomycyna tworzy związki kompleksowe z kationami potasu i może transportować te jony przez błony komórkowe samodzielnie. To przełomowe odkrycie uznawane jest za początek chemii jonoforów.

Struktura cząsteczki

Cząsteczka walinomycyny schematycznie:
HyValer − reszta kwasu hydroksywalerianowego
Lac − reszta kwasu mlekowego
Val − reszta waliny

Walinomycyna należy do grupy depsypeptydów, czyli cyklicznych oligopeptydów połączonych zarówno wiązaniami amidowymi jak i estrowymi. Cząsteczka walinomycyny składa się z trzech powtarzających się fragmentów zbudowanych z kwasu L-mlekowego, L-waliny, kwasu D-hydroksywalerianowego i D-waliny, połączonych w pierścień. Łącznie w cząsteczce walinomycyny znajduje się 12 grup karbonylowych (6 amidowych i 6 estrowych).

Makrocykliczny pierścień tego depsypeptydu składa się z 36 atomów, a jego średnica w układzie płaskim jest o wiele za duża, aby kompleksować we wnętrzu kation potasu. Cząsteczka walinomycyny nie jest sztywna, lecz może ulegać znacznym zmianom konformacyjnym. Analiza rentgenowska wykazała, że walinomycyna może krystalizować w rożnych układach krystalograficznych (trójskośnym, jednoskośnym oraz rombowym) i może różnić się układem wiązań wodorowych w zależności od użytego do krystalizacji rozpuszczalnika. Ponadto w hydrofilowej wnęce walinomycyny mogą być związane wodorowo cząsteczki wody.

Kompleksy

Kompleks z kationem potasu

Schemat cząsteczki kompleksu walinomycyna−K⁺

Badania rentgenostrukturalne kompleksu walinomycyny z kationem potasu pokazały, że struktura ligandu w kompleksie zmienia się znacząco w porównaniu do struktury samego ligandu. Proces kompleksowania kationu potasu wymusza zasadnicze zmiany konformacyjne oraz zmiany w układzie wiązań wodorowych. Walinomycyna przyjmuje tzw. „konformację piłki tenisowej” owijając się wokół kationu. Kation potasu koordynowany jest w tym kompleksie przez sześć atomów tlenu walinomycyny pochodzących od grup karbonylowych waliny, natomiast wszystkie amidowe atomy wodoru biorą udział w tworzeniu wewnątrzcząsteczkowych wiązań wodorowych. Kation potasu jest zamknięty w hydrofilowej wnęce wewnątrz cząsteczki, natomiast grupy alkilowe (izo-propylowe i metylowe) skierowane są na zewnątrz cząsteczki tworząc tzw. hydrofobową sferę zewnętrzną. Taki kształt cząsteczki kompleksu sprawia, że jest on rozpuszczalny w rozpuszczalnikach niepolarnych oraz w błonach lipidowych.

Kompleksy z innymi kationami

Badania kompleksów z innymi kationami, np. z kationem sodu czy rubidu przyczyniły się do wysunięcia przez Steinraufa teorii, która zakłada, iż proces kompleksowania kationu potasu przez cząsteczkę walinomycyny jest związany ze stopniowym zrywaniem wiązań wodorowych pomiędzy ligandem a cząsteczkami wody. W miejsce zerwanych wiązań wodorowych pojawiają się nowe wiązania koordynacyjne wiążące kation potasu. Cząsteczki wody mogą jednak wchodzić w sferę koordynacyjną kationu.

Przeprowadzone symulacje komputerowe dynamiki molekularnej (MD) sugerują natomiast, że szybkość procesu dekompleksowania kationu nie jest związana z tworzeniem się pośredniego adduktu z wodą, jak sugerował Pressman, lecz właściwe ułożenie się cząsteczek kompleksu na granicy błony.

Stała trwałości kompleksu walinomycyny z kationem potasu jest 10 000 razy wyższa niż z kationem sodu. Selektywność kompleksowania kationów jednowartościowych przez walinomycyny jest następująca: Rb⁺ > K⁺ > Cs⁺ > Ag⁺ > NH+4 > Na⁺ > Li⁺.

Walinomycyna kompleksuje kationy metali drugiej grupy układu okresowego ze wzrastająca selektywnością: Ba²⁺ > Ca²⁺ > Sr²⁺ > Mg²⁺.

Najnowsze badania pokazują, że jonofor ten tworzy kompleksy z dwuwartościowymi kationami metali przejściowych takimi jak: Cu²⁺, Zn²⁺, Cd²⁺, Pb²⁺, UO2+2, Fe²⁺, Co²⁺ i Ni²⁺.

Obliczone stałe trwałości dla niektórych kompleksów maleją w szeregu: Pb²⁺ > Cu²⁺ > UO2+2, Zn²⁺ > Ni²⁺ > Co²⁺, Cd²⁺ > Fe²⁺.

Mechanizm działania antybiotycznego

Schemat transportu jonów K⁺ i H₃O⁺ przez walinomycynę w poprzek błony lipidowej

Wyjaśnienie mechanizmu kompleksowania kationu potasu przez walinomycynę stało się niezbędne do zrozumienia procesu transportu tego kationu przez błony i wpływu na proces fosforylacji oksydacyjnej mitochondriów. Mechanizm działania antybiotycznego walinomycyny wynika z selektywnego transportu kationów potasu przez błonę lipidową na zewnątrz komórki. Transport ten zakłóca naturalny gradient stężenia kationów K⁺ po obu stronach błony powodując utratę wewnątrzkomórkowego potasu i zaburzenie procesów energetycznych komórki. Początkowo wydawało się, że walinomycyna jest zdolna do kompleksowania wyłącznie kationów potasu i rubidu, jednak przypuszczenia te zostały szybko rozwiane. Jonofor ten tworzy kompleksy z kationami niemalże wszystkich litowców od litu po cez. Walinomycyna wykazuje wysoką selektywność względem kationu potasu i rubidu natomiast bardzo niską względem kationu sodu, co ma zasadniczy wpływa na mechanizm jej działania bakteriobójczego. Mechanizm działania walinomycyny nie jest jednak związany wyłącznie z transportem kationów K⁺ na zewnątrz przez błonę mitochondriów lecz równocześnie z transportem jonów hydroniowych (H₃O⁺) w przeciwną stronę. Taki transport jonów w obie strony przypomina rodzaj antyportu, nie jest to jednak transport aktywny. Badania spektroskopowe potwierdziły zdolność kompleksowania jonu hydroniowego przez walinomycynę.

Zastosowanie

Walinomycyna wykazuje silne działanie przeciwnowotworowe, przeciwgrzybicze, przeciwbakteryjne a nawet przeciwwirusowe. Jednak, jak większość antybiotyków depsypeptydowych wykazuje wysoką toksyczność, dlatego nie może być stosowana w terapii. Najnowsze badania in vitro dowiodły, że walinomycyna wykazuje najlepsze działanie antybiotyczne przeciw śmiertelnemu wirusowi SARS-CoV w zakażonych komórkach Vero E6. Wirus ten wywołuje zespół ostrej ciężkiej niewydolności oddechowej, a jego epidemia wybuchła w Chinach w 2002 roku i rozprzestrzeniła się z Dalekiego Wschodu, aż do krajów Ameryki Północnej. Walinomycyna znalazła natomiast zastosowanie w elektrodach jonoselektywnych (ISE) do wykrywania kationów potasu.

Zobacz też

• cyklodepsypeptydy
• naktyny
• monenzyna

Linki zewnętrzne

• Karl Harrison: Valinomycin. [w:] 3dchem.com [on-line]. [dostęp 2011-09-15]. (ang.). – model cząsteczki w 3D

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.