Febuksostat

Febuksostat
Nazewnictwo
	Nomenklatura systematyczna (IUPAC)
	kwas 2-(3-cyjano-4-izobutoksyfenylo)-4-metylo-1,3-tiazolo-5-karboksylowy
	Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C16H16N2O3S
Masa molowa	316,38 g/mol
Wygląd	biały, krystaliczny proszek
	Identyfikacja
Numer CAS	144060-53-7
PubChem	{{{nazwa}}}, [w:] PubChem [online], United States National Library of Medicine, CID: (ang.).{{PubChem}} Brakujące pola: cid oraz nazwa. Nieznane pola: 1.
DrugBank	DB04854
SMILES
	N#Cc1c(OCC(C)C)ccc(c1)c2nc(c(s2)C(=O)O)C
Właściwości
	Gęstość
	1,31 g/cm³; ciało stałe
	Rozpuszczalność w wodzie
	nierozpuszczalny
	w innych rozpuszczalnikach
	bardzo dobrze rozpuszczalny w dimetyloformamidzie, dobrze rozpuszczalny w dimetylosulfotlenku, słabo rozpuszczalny w etanolu, metanolu i acetonitrylu
Temperatura topnienia	205 °C
Temperatura wrzenia	537 °C (przy 760 mmHg)
Napięcie powierzchniowe	63,7 dyna/cm
Niebezpieczeństwa
Temperatura zapłonu	278 °C
	Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą; stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
	Klasyfikacja medyczna
ATC	M04AA03
Farmakokinetyka
Procent wchłaniania	84%
Okres półtrwania	5–8 godzin
Wiązanie z białkami; osocza i tkanek	99%
Metabolizm	wątrobowy
Wydalanie	z moczem (49%) i z kałem (45%)
Uwagi terapeutyczne
Drogi podawania	doustnie
Objętość dystrybucji	29–75 litrów (w zależności od dawki)
	Multimedia w Wikimedia Commons

Następująca wersja przejrzana tej strony, którą oznaczono 29 kwi 2012, była oparta na tej wersji.

Febuksostat (INN Febuxostat) – niepurynowy inhibitor oksydazy ksantynowej^[2], stosowany w leczeniu przewlekłej hiperurykemii i dny moczanowej^[3].

Febuksostat uzyskał pozytywną opinię wydaną przez European Medicines Agency 21 kwietnia 2008 r. Adenuric (febuxostat) receives marketing authorisation in the European Union. [dostęp 2008-05-28]., a przez FDA 16 lutego 2009Uloric Approved for Gout. U.S. News and World Report. [dostęp 2009-02-16]..

Mechanizm działania

Kwas moczowy jest końcowym produktem przemian metabolicznych puryn, katalizowanych przez oksydazę ksantynową (XO). Febuksostat jest bardzo silnym, selektywnym inhibitorem zarówno postaci utlenionych, jak i zredukowanych enzymu XO^[4]. Powoduje to spadek stężenia kwasu moczowego we krwi. Wykazano, że febuksostat w stężeniach terapeutycznych nie jest inhibitorem innych enzymów uczestniczących w przemianach puryn lub pirymidyny: deaminazy guaniny, fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej, fosforybozylotransferazy orotanowej, dekarboksylazy monofosforanu orotydyny i fosforylazy nukleozydów purynowych.
Febuksostat zmniejsza stężenie kwasu moczowego dość szybko, bo po 2 tygodniach terapii. Utrzymuje się ono przez cały okres leczenia. Stałe leczenie febuksostatem zmniejsza również częstość i nasilenie napadów dny moczanowej.

Farmakokinetyka

Z przewodu pokarmowego febuksostat wchłania się w około 84% w ciągu maksymalnie 1,5 godziny od momentu podania^[6]. Pokarm bogatotłuszczowy zmniejsza wchłanianie febuksostatu, co jednak nie jest istotne klinicznie^[7]. Lek wiąże się z białkami osocza w ponad 99%.
Metabolizm leku przebiega głównie na drodze koniugacji, którą katalizuje układ UDP-glukuronozylotransferazy, oraz oksydacji za pośrednictwem cytochromu P450 (przede wszystkim CYP1A1, CYP1A2). Niektóre metabolity są czynne farmakologicznie.
Lek wydalany jest z moczem i z kałem, głównie w postaci niezmienionej.

Wskazania

Febuksostat stosowany jest w leczeniu pacjentów cierpiących na przewlekłą hiperurykemię, u których nastąpiło odkładanie się złogów moczanowych^[8].

Przeciwwskazania

nadwrażliwość na substancję czynną lub jakikolwiek inny składnik preparatu,
dzieci i młodzież do 18. roku życia oraz pacjenci po przeszczepie (ze względu na brak badań),
pacjenci z chorobą niedokrwienną serca lub z zastoinową niewydolnością krążenia,
ciąża i karmienie piersią.

Ostrzeżenia specjalne

Leczenia febuksostatem nie należy zaczynać w trakcie napadu dny moczanowej.
W początkowej fazie leczenia wystąpić może zaostrzenie dny moczanowej wywołane wahaniami stężenia kwasu moczowego w surowicy (obniżenie stężenia wywołane lekiem, zwiększenie stężenia spowodowane przez uwalnianie kwasu moczowego ze złogów moczanowych). Zaleca się więc podawanie pacjentom, przez pierwszych 6 miesięcy leczenia febuksostatem, środków łagodzących napady dny (NLPZ, kolchicyna).
U chorych cierpiących na choroby przebiegające z przyspieszoną syntezą kwasu moczowego (pewne rodzaje nowotworów, zespół Lescha-Nyhana) dojść może do powstawania złogów ksantynowych.
Należy zachować ostrożność w przypadku chorych z ciężkimi zaburzeniami wątroby lub tarczycy.

Interakcje

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania merkaptopuryny, azatiopryny oraz teofiliny razem z febuksostatem ze względu na możliwość wzrostu stężenia tych substancji we krwi.
Leki blokujące glukoronizację mogą teoretycznie wpływać na eliminację febuksostatu. Nie zaobserwowano jednak klinicznych oznak tej interakcji.
Leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające magnez i glin spowalniają wchłanianie febuksostatu o około 1 godzinę^[7].

Skuteczność

W jednym z badań porównano febuksostat do allopurinolu pod względem skuteczności terapii i okazało się, że leczenie febuksostatem bardziej obniżało poziom kwasu moczowego, a także częstość ataków dny oraz pojawiania się guzków dnawych^[9].

Działania niepożądane

Występują rzadko i mają raczej łagodny charakter. Do najczęściej występujących objawów ubocznych stosowania febuksostatu należą:

zaburzenia czynności wątroby,
biegunka,
bóle głowy,
nudności,
wysypka.

Rzadziej występują:

zmniejszenie ilości płytek krwi,
zwiększenie stężenia kreatyniny, mocznika, LDH i trójglicerydów we krwi,
zmniejszenie stężenia hemoglobiny,
kołatanie serca,
zawroty głowy,
parestezje,
senność lub bezsenność
bóle brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty, inne zaburzenia dyspeptyczne,
kamica nerkowa, krwiomocz, częstomocz,
bóle mięśniowo-kostne,
zwiększenie masy ciała, wzrost apetytu,
uczucie zmęczenia,
zmniejszenie libido,
nerwowość.

Preparaty

Adenuric – Beaufour Ipsen Pharma – tabletki powlekane 80 i 120 mg.

↑ ^a ^b Wg ChemSpider. [dostęp 19 kwietnia 2009]. (ang.).
↑ Bruce SP. Febuxostat: a selective xanthine oxidase inhibitor for the treatment of hyperuricemia and gout.. „The Annals of pharmacotherapy”. 12 (40), s. 2187–94, grudzień 2006. DOI: 10.1345/aph.1H121. PMID: 17132810.
↑ Stamp LK., O'Donnell JL., Chapman PT. Emerging therapies in the long-term management of hyperuricaemia and gout.. „Internal medicine journal”. 4 (37), s. 258–66, kwiecień 2007. DOI: 10.1111/j.1445-5994.2007.01315.x. PMID: 17388867.
↑ Okamoto K., Nishino T. Crystal structures of mammalian xanthine oxidoreductase bound with various inhibitors: allopurinol, febuxostat, and FYX-051.. „Journal of Nippon Medical School = Nihon Ika Daigaku zasshi”. 1 (75), s. 2–3, luty 2008. PMID: 18360072.
↑ Okamoto K., Eger BT., Nishino T., Kondo S., Pai EF., Nishino T. An extremely potent inhibitor of xanthine oxidoreductase. Crystal structure of the enzyme-inhibitor complex and mechanism of inhibition.. „The Journal of biological chemistry”. 3 (278), s. 1848–55, styczeń 2003. DOI: M208307200 10.1074/jbc. M208307200. PMID: 12421831.
↑ Khosravan R., Grabowski BA., Wu JT., Joseph-Ridge N., Vernillet L. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of febuxostat, a non-purine selective inhibitor of xanthine oxidase, in a dose escalation study in healthy subjects.. „Clinical pharmacokinetics”. 8 (45), s. 821–41, 2006. PMID: 16884320.
↑ ^a ^b Khosravan R., Grabowski B., Wu JT., Joseph-Ridge N., Vernillet L. Effect of food or antacid on pharmacokinetics and pharmacodynamics of febuxostat in healthy subjects.. „British journal of clinical pharmacology”. 3 (65), s. 355–63, marzec 2008. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2007.03016.x. PMID: 17953718.
↑ Sánchez-Lozada LG., Tapia E., Soto V., Avila-Casado C., Franco M., Zhao L., Johnson RJ. Treatment with the xanthine oxidase inhibitor febuxostat lowers uric acid and alleviates systemic and glomerular hypertension in experimental hyperuricaemia.. „Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association – European Renal Association”. 4 (23), s. 1179–85, kwiecień 2008. DOI: 10.1093/ndt/gfm783. PMID: 18048425.
↑ Becker MA., Schumacher HR., Wortmann RL., MacDonald PA., Eustace D., Palo WA., Streit J., Joseph-Ridge N. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout.. „The New England journal of medicine”. 23 (353), s. 2450–61, grudzień 2005. DOI: 10.1056/NEJMoa050373. PMID: 16339094.

Bibliografia

Charakterystyka Produktu Leczniczego Adenuric. [dostęp 19 kwietnia 2009]. (pol.).
Informacje o leku w serwisie RxList. [dostęp 19 kwietnia 2009]. (ang.).

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

[ChemSpider-1] Wg ChemSpider. [dostęp 19 kwietnia 2009]. (ang.).

[2] Bruce SP. Febuxostat: a selective xanthine oxidase inhibitor for the treatment of hyperuricemia and gout.. „The Annals of pharmacotherapy”. 12 (40), s. 2187–94, grudzień 2006. DOI: 10.1345/aph.1H121. PMID: 17132810.

[pmid17388867-3] Stamp LK., O'Donnell JL., Chapman PT. Emerging therapies in the long-term management of hyperuricaemia and gout.. „Internal medicine journal”. 4 (37), s. 258–66, kwiecień 2007. DOI: 10.1111/j.1445-5994.2007.01315.x. PMID: 17388867.

[4] Okamoto K., Nishino T. Crystal structures of mammalian xanthine oxidoreductase bound with various inhibitors: allopurinol, febuxostat, and FYX-051.. „Journal of Nippon Medical School = Nihon Ika Daigaku zasshi”. 1 (75), s. 2–3, luty 2008. PMID: 18360072.

[5] Okamoto K., Eger BT., Nishino T., Kondo S., Pai EF., Nishino T. An extremely potent inhibitor of xanthine oxidoreductase. Crystal structure of the enzyme-inhibitor complex and mechanism of inhibition.. „The Journal of biological chemistry”. 3 (278), s. 1848–55, styczeń 2003. DOI: M208307200 10.1074/jbc. M208307200. PMID: 12421831.

[6] Khosravan R., Grabowski BA., Wu JT., Joseph-Ridge N., Vernillet L. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of febuxostat, a non-purine selective inhibitor of xanthine oxidase, in a dose escalation study in healthy subjects.. „Clinical pharmacokinetics”. 8 (45), s. 821–41, 2006. PMID: 16884320.

[British_journal-7] Khosravan R., Grabowski B., Wu JT., Joseph-Ridge N., Vernillet L. Effect of food or antacid on pharmacokinetics and pharmacodynamics of febuxostat in healthy subjects.. „British journal of clinical pharmacology”. 3 (65), s. 355–63, marzec 2008. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2007.03016.x. PMID: 17953718.

[8] Sánchez-Lozada LG., Tapia E., Soto V., Avila-Casado C., Franco M., Zhao L., Johnson RJ. Treatment with the xanthine oxidase inhibitor febuxostat lowers uric acid and alleviates systemic and glomerular hypertension in experimental hyperuricaemia.. „Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association – European Renal Association”. 4 (23), s. 1179–85, kwiecień 2008. DOI: 10.1093/ndt/gfm783. PMID: 18048425.

[pmid16339094-9] Becker MA., Schumacher HR., Wortmann RL., MacDonald PA., Eustace D., Palo WA., Streit J., Joseph-Ridge N. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout.. „The New England journal of medicine”. 23 (353), s. 2450–61, grudzień 2005. DOI: 10.1056/NEJMoa050373. PMID: 16339094.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]