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Inmunosupresor

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Un inmunosupresor es una sustancia química que produce la inmunosupresión del sistema inmunitario. Puede ser exógeno como los fármacos inmunosupresores o endógeno como el cortisol.[1]​

Usos clínicos

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Clínicamente se utilizan para:

Estos medicamentos no están exentos de efectos secundarios y riesgos. Debido a que la mayoría de ellos no actúan de modo selectivo, el sistema inmunitario pierde la capacidad de resistir a infecciones y a la expansión de células cancerosas. Se pueden producir efectos secundarios como hipertensión, hiperglucemia, daños al hígado o al riñón, etc. Por otro lado, los inmunosupresores interactúan con otros medicamentos y pueden afectar a su comportamiento.

De forma general, dado que la respuesta inmunitaria se produce debido a la presencia de una molécula extraña, que normalmente es presentada en la superficie de una célula presentadora de antígenos, y consiste en la activación de los diferentes componentes del sistema inmunitario, para bloquear dicha respuesta se puede actuar a dos niveles:

  1. sobre la célula presentadora del antígeno, para evitar que realice su función;
  2. sobre las células responsables de la acción de ataque: los linfocitos, impidiendo su activación o proliferación; la mayor parte de los inmunosupresores actúan a este nivel.

Clasificación

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Estructura del CDP323

Los inmunosupresores se dividen en 2 grandes familias:

A.- Medicamentos "clásicos"

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Inhiben la activación o la proliferación de los linfocitos, o bien los eliminan (producen "aplasia").

Agentes citostáticos

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  • Azatioprina (AZA): es un antimetabolito: bloquea la síntesis de ácidos nucleicos de las células en proliferación. Efectos secundarios: supresión de la función de la médula ósea, náuseas, vómitos, diarreas.
  • Inhibidores de la síntesis de nucleósidos: son los relacionados con el ácido micofenólico. Inhibe selectiva y reversiblemente la síntesis "de novo" de guanosina, indispensable para la proliferación de los linfocitos T y B. Efectos secundarios: leucopenia, vómitos. Existen dos principios activos comercializados, el micofenolato mofetilo o MMF,[2]​ profármaco que es metabolizado a ácido micofenólico en el hígado, comercializado como CellCept®; y el ácido micofenólico comercializado como Ceptava® o el ácido micofenólico de recubrimiento entérico, comercializado como Myfortic®.
  • Ciclofosfamida: produce aplasia.
  • Metotrexato (MTX): altera la forma en la que el organismo utiliza el ácido fólico, necesario para el crecimiento celular.

Glucocorticoides

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  • Efectos principales de los glucocorticoides:
- Disminuyen la producción de IL-1, TNF-α, IL-3, IL-4 (citoquinas inflamatorias y estimulantes de la respuesta inmune), al bloquear la activación de ciertos factores de transcripción (NFκβ y AP-1).
- Disminuyen indirectamente la activación de la fosfolipasa A2: disminuye la producción de prostaglandinas y leucotrienos.
- Disminuyen la producción de moléculas de adhesión: reducen la salida de glóbulos blancos de los vasos sanguíneos.
- Inducen la apoptosis de los linfocitos.
- Por todo ello, los glucocorticoides tienen una acción inmunosupresora muy eficaz.
  • Efectos secundarios:
- Se producen después de un tratamiento a largo plazo.
- Reducen la función de las glándulas suprarrenales.
- Diabetes.
- Osteoporosis.
- Pérdida de masa muscular.
- Redistribución de las grasas corporales.

Medicamentos que actúan sobre las inmunofilinas

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  • Inhibidores de la enzima calcineurina.[3]​ La calcineurina es una enzima dependiente del calcio y una proteína fosfatasa estimulada por la calmodulina. Es responsable de la activación de la transcripción de la interleucina-2 (IL-2), proteína a su vez responsable de la estimulación del crecimiento y diferenciación de los linfocitos T:
  • Ciclosporina (CsA).[4]​ La ciclosporina fue diseñada para unirse a la proteína citosólica ciclofilina (una inmunofilina) de linfocitos inmunocompetentes, especialmente linfocitos T. Este complejo de ciclosporina y ciclofilina inhibe la calcineurina. Efectos secundarios: toxicidad renal (que puede generar insuficiencia renal), hipertensión arterial, hirsutismo, hiperplasia gingival, epilepsia, cefaleas, parestesias. En sobredosis, puede generar estado comatoso y edema cerebral.
  • Tacrolimus (FK506).[5]​ El Tacrolimus es químicamente un macrolido. Este reduce la actividad de la peptidil-prolil isomerasa por medio de la unión a inmunofilina FKBP12 (del inglés FK506-binding protein 12) creando un nuevo complejo. Este complejo FKBP12-FK506 interactúa e inhibe la calcineurina. Efectos secundarios: toxicidad renal (que puede generar insuficiencia renal), hipertensión arterial, neurotoxicidad (temblores, cefaleas, problemas visuales y perceptivos, ansiedad, descoordinación), hiperkalemia, niveles bajos de magnesio en sangre, diarrea/estreñimiento, dolores abdominales, agujetas, leucopenia.
  • Sirolimus o rapamicina.[6]​ A diferencia de su similar, el tacrolimus, el sirolimus no es un inhibidor de calcineurina. Sin embargo, tiene un efecto inmunosupresor similar sobre el sistema inmunitario. La rapamicina inhibe la respuesta a la Interleucina-2 (IL-2), bloqueando de esa forma la activación de los Linfocitos T y B. El tacrolimus además inhibe la producción de IL-2. Como el tacrolimus, el mecanismo de acción de la rapamicina es mediante la unión a las proteínas citosólicas FKBP12. Sin embargo, el complejo rapamicina/FKBP12 inhibe la vía del mTOR (del inglés mammalian target of rapamycin) por la unión al complejo mTOR (mTORC1). mTOR es una proteína quinasa serina/treonina que regula el crecimiento, la proliferación, la motilidad y la supervivencia celulares, además de la síntesis de proteínas y la transcripción.[7]​[8]​
  • Everolimus, medicamento muy similar al anterior.

B.- Anticuerpos

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Anticuerpos policlonales

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La timoglobulina es un anticuerpo policlonal que contiene anticuerpos citotóxicos dirigidos contra una amplia variedad de antígenos, presentes en los linfocitos T, linfocitos B, células NK, monocitos, granulocitos, células plasmáticas y células endoteliales. Es un extracto de inmunoglobulinas purificado y pasteurizado que se obtiene tras inmunización de conejos con timocitos humanos.

Anticuerpos monoclonales

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Cada anticuerpo monoclonal es específico de un antígeno concreto.[9]​ Los anticuerpos que se han obtenido completamente en ratones se denominan con el sufijo "-momab" (Muromomab, OKT3), si son quiméricos ratón-humano con el sufijo "-ximab", si son humanizados, con el sufijo "-zumab", si son humanos "-mumab" y si son proteínas de fusión "-cept" (como Etanercept, SR-TNF-FCIg).

Según su mecanismo de acción, los anticuerpos monoclonales pueden ser:

  • Inmunomoduladores: la célula diana está inhibida de forma temporal.
  • Inmunodepresores: por ejemplo, Rituximab produce una eliminación de los linfocitos B. Esto implica que para volver a recuperar la población de linfocitos tras el tratamiento hace falta esperar al menos un año (por tanto, susceptibilidad a las infecciones).
  • Bloqueantes: que actúan sobre los linfocitos T reguladores.

En la actualidad, en el trasplante de órganos se utilizan sobre todo terapias combinadas, normalmente inmunosupresión triple: por ejemplo, esteroides, tacrolimus y anticuerpos. Ello permite actuar a tres niveles diferentes y reducir la dosis de cada uno de ellos, al producirse un efecto sinérgico.

Referencias

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  1. ↑ Abbas, A.B.; Lichtman A.H. (2009). Basic Immunology. Functions and disorders of the immune system (3rd edición). Saunders (Elsevier). ISBN 978-1-4160-4688-2. 
  2. ↑ Ficha del micofenolato mofetilo en Medline.
  3. ↑ T Cell Receptor–Induced Calcineurin Activation Regulates T Helper Type 2 Cell Development by Modifying the Interleukin 4 Receptor Signaling Complex
  4. ↑ Pritchard D (2005). «Sourcing a chemical succession for cyclosporin from parasites and human pathogens.». Drug Discov Today 10 (10): 688-91. PMID 15896681. doi:10.1016/S1359-6446(05)03395-7.  Supports source organism, but not team information
  5. ↑ Kino T, Hatanaka H, Hashimoto M, Nishiyama M, Goto T, Okuhara M, Kohsaka M, Aoki H, Imanaka H (1987). «FK-506, a novel immunosuppressant isolated from a Streptomyces. I. Fermentation, isolation, and physico-chemical and biological characteristics.». J Antibiot (Tokyo) 40 (9): 1249-55. PMID 2445721. 
  6. ↑ Vézina C, Kudelski A, Sehgal SN (octubre de 1975). «Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic.». J. Antibiot. 28 (10): 721-6. PMID 1102508. 
  7. ↑ Hay N, Sonenberg N (2004). «Upstream and downstream of mTOR». Genes Dev 18 (16): 1926-45. PMID 15314020. doi:10.1101/gad.1212704. 
  8. ↑ Beevers C, Li F, Liu L, Huang S (2006). «Curcumin inhibits the mammalian target of rapamycin-mediated signaling pathways in cancer cells». Int J Cancer 119 (4): 757-64. PMID 16550606. doi:10.1002/ijc.21932. 
  9. ↑ Carter, P.J. (2006). «Potent antibody therapeutics by design». Nature Reviews Immunology 6 (5): 343-357. doi:10.1038/nri1837. 

Enlaces externos

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