Imidazol

Imidazol
Nazewnictwo
	Nomenklatura systematyczna (IUPAC)
	1H-imidazol
	Inne nazwy i oznaczenia
	1,3-diazol, 1,3-diaza-2,4-cyklopentadien
	Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C3H4N2
Masa molowa	68,08 g/mol
Wygląd	białe lub żółte kryształy o zapachu aminowym
	Identyfikacja
Numer CAS	288-32-4; 13028-65-4 (cytrynian); 1467-16-9 (chlorowodorek); 2200-49-9 (octan); 5587-42-8 (sól sodowa)
PubChem	795
DrugBank	DB03366
SMILES
	C1=CN=CN1
InChI
	InChI=1S/C3H4N2/c1-2-5-3-4-1/h1-3H,(H,4,5)
	InChIKey
	RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N
Właściwości
	Gęstość
	1,0303 g/cm³ (101 °C); ciało stałe
	Rozpuszczalność w wodzie
	2060 g/kg (19 °C)
	w innych rozpuszczalnikach
	rozpuszczalny w eterze dietylowym, acetonie, pirydynie, dobrze w etanolu, słabo w benzenie
Temperatura topnienia	88,52 °C
Temperatura wrzenia	257 °C
logP	−0,08
Kwasowość (pKa)	6,99
Współczynnik załamania	1,4801 (589 nm, 101 °C)
Budowa
Układ krystalograficzny	jednoskośny
Moment dipolowy	3,8 ± 0,4 D
Niebezpieczeństwa
	Karta charakterystyki: dane zewnętrzne firmy Sigma-Aldrich [dostęp 2017-01-04]
	Globalnie zharmonizowany system; klasyfikacji i oznakowania chemikaliów
	Na podstawie podanej karty charakterystyki
Zwroty H	H302, H314, H360D
Zwroty P	P201, P280, P305+P351+P338, P310
	NFPA 704
Na podstawie; podanego źródła	1 3 0
Temperatura zapłonu	145 °C (zamknięty tygiel)
Temperatura samozapłonu	480 °C
Numer RTECS	NI3325000
Dawka śmiertelna	LD50 970 mg/kg (szczur, doustnie)
	Podobne związki
Podobne związki	pirazol, pirol, triazol, tetrazol
Pochodne biologicznie czynne	puryna, histamina, histydyna, metronidazol, pilokarpina, tinidazol, ornidazol, mykonazol
	Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą; stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
	Multimedia w Wikimedia Commons

Imidazol – heterocykliczny związek chemiczny o charakterze aromatycznym. Tautomerem 1H-imidazolu jest niearomatyczny 2H-imidazol (oba są 1,3-diazolami), a metamerem – aromatyczny pirazol (1,2-diazol).

Substancje zawierające w swojej strukturze pierścień imidazolowy są rozpowszechnione w przyrodzie, wiele z nich ma istotne funkcje biologiczne. Przykładami mogą być histydyna czy histamina. Ugrupowanie imidazolowe obecne jest w alkaloidach imidazolowych oraz w wielu lekach o charakterze przeciwgrzybicznym, np. nitroimidazolu.

Budowa cząsteczki

Imidazol tworzy pięcioczłonowy, płaski pierścień o charakterze aromatycznym (posiada sekstet elektronów π i spełnia regułę Hückla)^[8]^[9]. Ponieważ jeden z atomów wodoru jest labilny i może być położony na jednym z dwóch atomów azotu, imidazol może występować w dwóch równoważnych formach tautomerycznych. Z powodu znacznego momentu dipolowego związek ten jest wysoce polarny, dlatego też cechuje się dobrą rozpuszczalnością w wodzie i innych rozpuszczalnikach polarnych.

Pięć struktur rezonansowych imidazolu, przy czym pierwsza z nich jest typowym przedstawieniem struktury imidazolu z dwoma wiązaniami podwójnymi i dwiema wolnymi parami elektronowymi na obydwu atomach azotu. Pozostałe struktury posiadają lokalne ładunki (dodatni i ujemny) związane z delokalizacją elektronu

Struktury rezonansowe imidazolu

Występowanie

Wiele naturalnych związków biologicznie czynnych zawiera ugrupowanie imidazolowe. Jednym z najistotniejszych jest histydyna, będąca aminokwasem białkowym. Bardzo wiele enzymów zawiera reszty histydynowe w swoich centrach aktywnych. Aminokwas ten może ulec dekarboksylacji do histaminy, będącej jedną z tzw. amin biogennych:

Schemat dekarboksylacji histydyny do histaminy

Związek ten odpowiedzialny jest za występowanie wielu objawów odpowiedzi alergicznych oraz pełni rolę neurotransmitera w układzie nerwowym.

Otrzymywanie

Imidazol został po raz pierwszy otrzymany przez Heinricha Debusa w 1858 roku, jednakże wiele pochodnych tego związku było znanych już w latach 40. XIX wieku. Synteza imidazolu została przeprowadzona przy użyciu glioksalu i formaldehydu w środowisku amoniaku^[10]:

Synteza imidazolu metodą Debusa (R₁, R₂, R₃ = H)

Metoda ta, mimo stosunkowo niskiej wydajności, nadal znajduje zastosowanie do otrzymywania C-podstawionych imidazoli.

Obecnie istnieje wiele modyfikacji tej metody. W jednej z nich reagentami są dibenzoil, formaldehyd oraz amoniak, rozpuszczalnikiem lodowaty kwas octowy, a proces jest wspomagany mikrofalowo. Produktem tej reakcji jest 2,4,5-trifenyloimidazol^[11].

Otrzymywanie pochodnych imidazolu

Istnieje wiele metod pozwalających na syntezę układu imidazolowego. Wiele z nich pozwala na wprowadzenie do pierścienia różnych grup funkcyjnych. Syntezy te mogą zostać sklasyfikowane na podstawie ilości tworzonych wiązań, koniecznych do utworzenia układu heterocyklicznego. Przykładowo synteza Debusa wymaga uformowania wiązań (1,2), (3,4) oraz (1,5) przez co zaliczana jest do grupy syntez poprzez 3 wiązania. Poniżej zostaną przedstawione wybrane metody syntezy układu imidazolowego oraz jego pochodnych funkcjonalnych.

Tworzenie jednego wiązania

Wiązania (1,5) oraz (3,4) mogą zostać utworzone w wyniku reakcji imidu z α-aminoaldehydem lub α-aminoacetalem w wyniku czego ma miejsce cyklizacja prowadząca do utworzenia pierścienia imidazolowego:

Tworzenie dwóch wiązań

Wiązania (1,2) oraz (2,3) mogą zostać łatwo utworzone poprzez reakcję 1,2-diaminoalkanu z alkoholem, aldehydem lub kwasem karboksylowym w wysokiej temperaturze. Proces wymaga użycia katalizatora takiego jak tlenek glinu lub platyna, który służy do dehydrogenacji powstałego produktu kondensacji.

Wiązania (1,2) i (3,4) mogą zostać utworzone przez ogrzewanie N-podstawionych α-aminoketonów z formamidem. Pomimo relatywnie niskiej wydajności metoda ta jest dogodna do syntezy 1,4-dipodstawionych pochodnych imidazolu.

Schemat otrzymywania pochodnych imidazolu z wykorzystaniem aminoketonów

Tworzenie czterech wiązań

Obecnie jest to główna metoda syntezy, charakteryzuje się ona wysoką wydajnością także w przypadku otrzymywania pochodnych imidazolu. Zasadniczo stanowi ona adaptację metody nazywanej syntezy Debusa-Radziszewskiego. Wyjściowym materiałem są podstawiony glioksal, aldehyd, amina oraz amoniak lub sól amoniowa^[12].

Inne drogi syntezy

Możliwe jest otrzymanie imidazolu poprzez fotolizę pochodnych tetrazolu. Proces daje dobrą wydajność jedynie wtedy, gdy 1-winylotetrazol jest efektywnie generowany ze związków cynoorganicznych takich jak 2-tributylostannylotetrazol.

Schemat otrzymywania pochodnych imidazolu z wykorzystaniem pochodnej tetrazolu

Innym przykładem syntezy układu imidazolowego jest reakcja w fazie gazowej. Zachodzi ona w zakresie temperatur pomiędzy 340 a 480 °C, substratami są formamid, etylenodiamina oraz wodór. Reakcja wymaga użycia katalizatorów metalicznych i prowadzi do uzyskania bardzo czystego produktu.

Możliwe jest również otrzymywanie arylowych pochodnych imidazolu poprzez wykorzystanie związków dikarbonylowych:

Schemat otrzymywania pochodnych imidazolu z wykorzystaniem związków dikarbonylowych

Właściwości

Imidazol wykazuje własności amfoteryczne, tj. może być zarówno donorem protonów (kwasowa grupa >N−H), jak i akceptorem protonów (zasadowa grupa =N−). Imidazol jest bardzo słabym kwasem, jego pK_a wynosi 14,5, co czyni go kwasem słabszym od kwasów karboksylowych, fenoli oraz imidów, jednakże mocniejszym od alkoholi. pK_BH+ imidazolu wynosi 7, co oznacza, że jest on stosunkowo słabą zasadą, znacznie słabszą od amin alifatycznych (pK_BH+ ok. 10–11), jednak ok. 100-krotnie silniejszą od pirydyny i amin aromatycznych (pK_BH+ ok. 5).

Zastosowanie

Zarówno sam imidazol, jak i związki zawierające układ imidazolowy znalazły wiele zastosowań. Jednym z zastosowań imidazolu jest oczyszczanie białek modyfikowanych genetycznie. Jeżeli białko takie posiada na jednym z końców sekwencję złożona z kilku powtórzonych histydyn to może ono zostać oczyszczone za pomocą chromatografii powinowactwa na złożu zawierającym kationy niklowe. Roztwór imidazolu jest wykorzystywany do wypłukiwania związanych białek (jest to możliwe z uwagi na to, że kompleksy tworzone z niklem przez cząsteczki imidazolu są stabilniejsze niż te tworzone przez peptyd polihistydynowy).

Zastosowania przemysłowe

Wiele pochodnych imidazolu ma zastosowanie w przemyśle i technice. Termostabilne tworzywo sztuczne, polibenzoimidazol zbudowane jest z polimerycznych łańcuchów, zawierających reszty imidazolowe połączone z pierścieniami benzenu. Wiele związków stosowanych w elektronice oraz przemyśle fotograficznym także zawiera pierścień imidazolowy. Sam imidazol jest często stosowany jako inhibitor procesów korozji wielu metali przejściowych takich jak miedź.

Zastosowania medyczne

Ugrupowanie imidazolowe wchodzi w skład wielu leków. Syntetyczne pochodne imidazolu zawarte są w wielu fungicydach, stosowanych w leczeniu poważnych grzybic^[13] oraz lekach skierowanych przeciw pierwotniakom oraz nadciśnieniu tętniczemu. Pierścień imidazolu jest obecny w cząsteczce teofiliny, będącej alkaloidem stymulującym ośrodkowy układ nerwowy. Ponadto pierścień ten występuje w merkaptopurynie stosowanej w leczeniu niektórych typów białaczek.

Przypisy

↑ ^a ^b ^c ^d ^e ^f Haynes 2016 ↓, s. 3-318.
↑ ^a ^b ^c Imidazole, [w:] GESTIS-Stoffdatenbank [online], Institut für Arbeitsschutz der Deutschen Gesetzlichen Unfallversicherung, ZVG: 27150 [dostęp 2017-01-04] (niem. • ang.).
↑ Haynes 2016 ↓, s. 5-93.
↑ Haynes 2016 ↓, s. 5-154.
↑ Haynes 2016 ↓, s. 9-63.
↑ ^a ^b Imidazol (nr 56750) – karta charakterystyki produktu Sigma-Aldrich (Merck) na obszar Polski. [dostęp 2017-01-04]. (przeczytaj, jeśli nie wyświetla się prawidłowa wersja karty charakterystyki)
↑ Imidazol (nr 56750) (ang.) – karta charakterystyki produktu Sigma-Aldrich (Merck) na obszar Stanów Zjednoczonych. [dostęp 2017-01-04]. (przeczytaj, jeśli nie wyświetla się prawidłowa wersja karty charakterystyki)
↑ JonathanJ. Clayden JonathanJ. i inni, Organic Chemistry, Oxford University Press, 2001, s. 203, ISBN 978-0-19-850346-0 (ang.).
↑ Francis A.F.A. Carey Francis A.F.A., Robert M.R.M. Giuliano Robert M.R.M., Organic Chemistry, wyd. 8, McGraw-Hill, 2009, s. 446, ISBN 978-0-07-340261-1 .
↑ Heinrich Debus. Ueber die Einwirkung des Ammoniaks auf Glyoxal. „Annalen der Chemie und Pharmacie”. 107 (2), s. 199–208, 1858. DOI: 10.1002/jlac.18581070209.
↑ R. David Crouch, Jessica L. Howard, Jennifer L. Zile, Kathryn H. Barker. Microwave-Mediated Synthesis of Lophine: Developing a Mechanism To Explain a Product. „Journal of Chemical Education”. 83 (11), s. 1658, 2006. DOI: 10.1021/ed083p1658.
↑ A.J. Arduengo, F.P. Gentry, P.K. Taverkere, H.E. Simmons: Patent US 6177575: Process for Manufacture of Imidazoles. 2001.
↑ Leon Shargel: Comprehensive Pharmacy Review. Wyd. 6. s. 930.

Bibliografia

CRC Handbook of Chemistry and Physics, William M.W.M. Haynes (red.), wyd. 97, Boca Raton: CRC Press, 2016, ISBN 978-1-4987-5429-3 (ang.).
M.R. Grimmett: Imidazoles and their Benzo Derivatives (iii) Synthesis and Applications. W: Comprehensive Heterocyclic Chemistry. A.R. Katritzky, C.W. Rees (red.). T. 5: Five-membered Rings with Two or More Nitrogen Atoms. Elsevier, 1984. DOI: 10.1016/B978-008096519-2.00076-X. ISBN 978-0-08-096519-2.

[CITEREFHaynes2016'''3'''-318-1] ↑ ^a ^b ^c ^d ^e ^f Haynes 2016 ↓, s. 3-318.

[GESTIS-2] Imidazole, [w:] GESTIS-Stoffdatenbank [online], Institut für Arbeitsschutz der Deutschen Gesetzlichen Unfallversicherung, ZVG: 27150 [dostęp 2017-01-04] (niem. • ang.).

[CITEREFHaynes2016'''5'''-93-3] Haynes 2016 ↓, s. 5-93.

[CITEREFHaynes2016'''5'''-154-4] Haynes 2016 ↓, s. 5-154.

[CITEREFHaynes2016'''9'''-63-5] Haynes 2016 ↓, s. 9-63.

[SA-6] Imidazol (nr 56750) – karta charakterystyki produktu Sigma-Aldrich (Merck) na obszar Polski. [dostęp 2017-01-04]. (przeczytaj, jeśli nie wyświetla się prawidłowa wersja karty charakterystyki)

[SA-US-7] Imidazol (nr 56750) (ang.) – karta charakterystyki produktu Sigma-Aldrich (Merck) na obszar Stanów Zjednoczonych. [dostęp 2017-01-04]. (przeczytaj, jeśli nie wyświetla się prawidłowa wersja karty charakterystyki)

[Clayden-8] JonathanJ. Clayden JonathanJ. i inni, Organic Chemistry, Oxford University Press, 2001, s. 203, ISBN 978-0-19-850346-0 (ang.).

[Carey-9] Francis A.F.A. Carey Francis A.F.A., Robert M.R.M. Giuliano Robert M.R.M., Organic Chemistry, wyd. 8, McGraw-Hill, 2009, s. 446, ISBN 978-0-07-340261-1 .

[Debus-10] Heinrich Debus. Ueber die Einwirkung des Ammoniaks auf Glyoxal. „Annalen der Chemie und Pharmacie”. 107 (2), s. 199–208, 1858. DOI: 10.1002/jlac.18581070209.

[Crouch-11] R. David Crouch, Jessica L. Howard, Jennifer L. Zile, Kathryn H. Barker. Microwave-Mediated Synthesis of Lophine: Developing a Mechanism To Explain a Product. „Journal of Chemical Education”. 83 (11), s. 1658, 2006. DOI: 10.1021/ed083p1658.

[Arduengo-12] A.J. Arduengo, F.P. Gentry, P.K. Taverkere, H.E. Simmons: Patent US 6177575: Process for Manufacture of Imidazoles. 2001.

[Shargel-13] Leon Shargel: Comprehensive Pharmacy Review. Wyd. 6. s. 930.

[1]

[4]

[2]

[3]

[5]

[7]

[6]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]