کاربر:Aammiinn11/صفحه تمرین

داروهای پاراسمپاتومیمتیک دو گروه دارو داریم که یک سری داروها شبیه اثر تحریک سیستم پاراسمپاتیک است که به آنها داروهای پارسمپاتومیمتیک گفته می‌شود و یک سری داروها داریم که اثرشان از بین برندهٔ تحریک سیستم پاراسمپاتیک است که به آنها می‌گوییم داروها پارسیمپاتولیتیک. که داروهای پاراسیمپاتومیمتیک خودشان به دو گروه تقسیم می‌شوند. دستهٔ اول از این داروها اثر مستقیم دارند. که منظور از اثر مستقیم، یعنی اینکه به صورت مستقیم روی گیرندهٔ پس سیناپسی اثر خودشان را می‌گذارند و باعث فعال شدن گیرنده‌های پس سیناپسی می‌شوند. ما دو نوع گیرندهٔ پس سیناپسی پاراسمپاتیک داشتیم که کولینرژیک نوع موسکارینی و نیکوتینی بودند. این داروها رو گیرندهٔ کولینرژیک موسکارینی اثر خودشان را می‌گذارند. دستهٔ دوم داروهای پاراسیمپاتومیمتیک آنهایی هستند به یک نحوی جلوی شکسته شدن استیل کولین را بگیرد و تنها روش مهار کردن آنزیم کولین استرازی است که در سیناپس‌ها موجودند. ابتدا درمورد دسته اول که مستقیم اثر می‌گذارند توضیح می‌دهیم. خود این گروه را می‌توان با توجه به شکلشان به دو گروه دسته دبندی کرد. گروه اول از نظر ساختار خیلی شبیه به استیل کولین هستند که یک آمین نوع چهار دارد و پیوند استری هم در ساختارش موجود است. گروه دوم این داروها کاملاً ساختار متفاوتی دارند که به این گروه آلکالوئیدها می‌گویند. اگر این گروه دوم را هم بصورت دقیق نگاه بکنید می‌توانید ساختار مورد نظر را پیدا کنید. یک فرق دیگری که بین این دو گروه وجود دارد این است که گروه اول به صورت سنتتیک در آزمایشگاه ساخته می‌شود ولی گروه دوم منشأ طبیعی دارند؛ مثلاً موسکارین از قارچ موسکورینا استخراج شده پیلوکارپین از درختی به نام پیلوکارپوس گرفته شده. این دسته داروهایی که اثر مسقیم می‌گذارند و سنتتیک هستند را به دلیل شباهت به استیل کولین، کولین استر می‌نامند. حالا سؤالی که پیش می‌آید این است که اصلاً چرا باید برویم سراغ دارویی که شبیه به استیل کولین است و چرا خود استل کولین استفاده نمی‌کنیم؟ برای پاسخ با این سؤال ابتدا باید بدانیم که اگر دوز پایینی از استیل کولین به صورت IV(عروقی) به کسی تزریق شود اولین تأثیر این استیل کولین روی سلول‌های اندوتلیوم عروق است که گیرنده موسکارینی m3 را دارد ولی پایانهٔ عصبی پس سناپسی برای استیل کولین ندارد؛ بعد از اتصال استیل کولین به گیرنده NO آزاد شده پس باعث وازودایلیشن می‌شود. این وازودایلیشن گذارا است و ممکن است به دلیل افت مقاوت عروق باعث reflex tachycardia بدهد که برخلاف چیزی است که انتظار از تزریق استیل کولین داریم. پس این توضیح به این معنی است که استیل کولین در دوز پایین به قلب نمی‌رسد که این به دلیل وجود آنزیمی در خون است به اسم بوتیرال استراز (یا سودواستراز) و به محض ورود استیل کولین به این آنزیم استیل کولین را می‌شکند و اصلاً اجازهٔ عملکرد به استیل کولین را نمی‌دهد و فقط همان گشاد شدن موضعی عروق را باعث می‌شود. بزرگ‌ترین چالش اینجا بود که اگر می‌خواستند دارویی بسازند که اثر پاسمپاتیک داشته باشد باید یک کاری می‌کردند که نسبت به اثرات بوتیرال استراز مقاوم باشد. اولین مولکولی که یک مقدار مقاوم تر بود متوکولین بود که یک گروه متیل بیشتر از استیل کولین داشت و اثر مقاوت به کولین استرازش هم خیلی زیاد نبود. بعد کارباکول و بعد از آن بتانکول را ساختند. که هر دوی اینها دیگر نسبت به اثرات استراز خیلی مقاوم بودند مثلاً کارباکول و بتانکول نیم عمرشان حدود ۱ ساعت بود. البته که اگر استیل کولین هم در دوزهای بالا داده شود می‌تواند به اندام‌های بدن برسد. متوکولین به نظر می‌رسد اثرش روی سیستم قلبی نسبت به استیل کولین بیشتر باشد ولی کارباکول و بتانکول بنظر می‌رسد اثرشان روی سیستم قلبی-عروقی کمتر باشد که به این معناست که دو دارو ی کارباکول و بتانکول از نظر عوارض‌دارویی احتمالاً ایمن تر اند. به دلیل اینکه کم پیش می‌آید که بخواهیم با این داروها کاری کنیم که ضربان قلب پایین بیاید یا عروق گشاد شود و برای کنترل فشار خون از مکانیسم‌های دارویی دیگری استفاده می‌کنیم. پس کارباکول و بتانکول داروهای بهتری هستند. حالا جاهایی که ما می‌خواهیم که اثر کنند روی مجاری گوارشیGI مثلاً در معده یا در روده باعث افزایش حرکات دودی می‌شوند یا کسانی که دچار atony و کم‌کاری روده و معده اند یا در مثانه باعث انقباض بهتر می‌شوند و باعث فشار خودآگاهانه ای که باعث تخلیه مثانه می‌شود بهتر صورت بگیرد و همچنین باعث می‌شود اسفنکتر خارجی بهتر باز شود و ادرار کردن تسهیل شود. بعضی اوقات هم در چشم‌پزشکی مصرف دارند برای درمان گلوکوم و هر جایی که گیرنده M3 هست اثر می‌کنند.

سیستم سمپاتیک نقش زیادی در کنترل قطر عروق دارد ولی سیستم پاراسمپاتیک نقش چندانی ندارد. ولی وقتی به عروق کرونری قلب می‌رسد میبینیم که نقش سیستم سمپاتیک خیلی زیاد نیست و به دلیل متابولیت‌ها لوکالی است در قلب وجود دارد مثلاً مصرف اکسیژن که بالا می‌رود یا دی‌اکسید کربن که تولید می‌شود اینها سیگنال‌های مهم‌تری هست تا سیستم سمپاتیک. همان‌طور کع گفته شد استیل کولین و متوکولین در دوز پایین هایپوتنشن و reflex tachycardia را ایجاد می‌کنند ولی این اثرات طولانی مدت نیستند و ظرف ۱تا۲ دقیقه از بین می‌روند. ولی اگر دوز بالا باشد برادیکاری می‌گیریم و حتی ممکن است av node block هم اتفاق بیفتد. در دوزهای معمولی از بتانکول و کارباکول بنظر می‌رسد که تأثیر خیلی زیادی روی ضربان قلب و فشار خون وجود ندارد ولی نه این که اصلاً نداشته باشند! در GI tract، این داروها تون انقباض عضله صاف و دامنه انقباض پریستالتیک را هم افزایش می‌دهند. ترشح غدد معده و روده و هر جای دیگر افزایش می‌یابد. انقباض می‌تواند آنقدر زیاد شود که فرد احساس حالت تهوع به او دست بدهد و می‌تواند آنقدر شدید باشد که منجر به استفراغ شود. دامنه و شدت انقباض پریستالتیک روده می‌تواند باعث درد و cramp روده بشود و همین‌طور می‌تواند در راست روده باعث دفع غیرارادی یا بی‌اختیار شود. این داروها در urinary tract باعث افزایش پریستالسیس شوند و اسفنکتر خارجی را ریلکس می‌کنند. این داروها علاوه بر ترشحات لوله گوارش باعث افزایش ترشحات لوله تنفسی می‌شوند و مخاط ریه قطرش افزایش پیدا می‌کند. کار دیگری که انجام میدهتد این است که باعث عرق سرد می‌شود. عرق سرد به این جهت است که اگر از جلسهٔ قبل یادتان باشد غدد عرق تحت تأثیر سیستم سمپاتیک بودند ولی ترسمیتری که این کار را انجام می‌داد استیل کولین بود.

همچنین انتظار داریم برونکوکانستریکشن از عوارض بعدی این دارو باشد زیرا این داروها روی عضلات صاف ناحیهٔ تنفسی تأثیر می‌گذارند و باعث تشدید انقباض می‌شوند. یکی از مهم‌ترین نگرانی‌های ما وقتی ازین داروها مصرف می‌شود این است که مشکل قلبی عروقی روی فرد نگذارند مثلاً ضربان قلب را زیاد پایین نیاورد و برادی آریتمی ایجاد نکنند. بنابرین معمولاً از مسیرهایی استفاده می‌کنیم که تأثیر لوکال داشته باشند یا مثلاً در چشم‌پزشکی به صورت قطره چشمی استفاده شود برای برخی مواردی که ممکن است در چشم بوجود بیاید یا اینکه تحت جلدی تزریق شود. با همهٔ این احوال در افرادی که می‌دانیم مشکل پاراسمپاتیکی دارند باید دارو با محدودیت مصرف شود مثلاً افراد آسمی که برونکوکانستریکشن در آنها زیاد است. البته در مورد آسم یک تست به نام methocholine challenge وجود دارد که این دارو به صورت استنشاقی به فرد داده می‌شود و باعث یک حمله آسمی می‌شود که بیشتر جنبهٔ تشخیصی آسم دارد. افرادی که peptic ulcer دارند هم به دلیل تحریک ترشح اسید معده و وخیم تر شدن زخم معده باید از استفاده ازین داروها ممانعت شود. در افراد هایپرتیروئیدیسم هورمون‌ها T3وT4 یک جنبه کتکول آمینی دارند که باعث افزایش ضربان قلب و تپش قلب می‌شوند که این در کنار اثر av block که ایجاد می‌کنند، در این افراد هم می‌تواند این دارو خطرناک باشد که به فیبریلاسیون دهلیزی ختم می‌شود و بخاطر آن افت فشار خون زیادی هم که پیدا می‌کنند در افرادی که گرفتی عروق کرونر دارند پایین آمدن فشار دیاستولی می‌تواند باعث coronery insuficiency شود که باعث مختل شدن خونرسانی قلب می‌شود که در این افراد هم می‌تواند خطر ناک باشد این داروها عوارضی که ایجاد می‌کنند عبارت است از سرخ شدن صورت (به واسطهٔ وازودیلیشن)، تعریق، اختلال تطبیق بینایی (با تحریک پاراسمپاتیک عدسی چشم محدب تر می‌شود و مردمک تنگ می‌شود که در نتیجه دید فرد به واسطه کاهش نور ورودی به چشم کاهش میابد و دید دور فرد نیز کاهش میابد) و همچنین وازودایلیشن می‌توان با افزایش گردش خون CNS باعث ایجاد سردرد شود که به سردردهای افرادی که دچار حمله‌های میگرنی می‌شوند شبیه است. پس با این عوارض جانبی وسیع ما از این داروها در دو مورد استفاده می‌کنیم یک گروه در مجاری گوارشی بیشتر است (مثلا افرادی که بتازگی عمل جراحی کرده‌اند یا به آنها داروهای شل کنندهٔ عضلانی داده شده) و همچنین افرادی که دارای احتباس ادرار اند و به هر دلیلی نمی‌توانند تخلیهٔ مثانه را به خوبی انجام بدهند می‌شود از بتانکول استفاده کرد. گروه دیگری که این دارو برایشان استفاده می‌شود در چشم‌پزشکی است. مثل تنگی مردمک چشم و همچنین کارباکول را برای درمان گلوکوم زاویه باز استفاده می‌کنند. گلوکوم زاویه باز گلوکومی است که زیادی فشار داخلی چشم به دلیل زیادی تولید مایع داخل چشم است نه بخاطر اختلال در تخلیه. در این موارد هم کارباکول می‌تواند کمک کننده باشد.

یکسری آلکالوئید هم وجود دارند که مواد پاراسمپاتومیمتیک اند. مهم ترین‌های آنها از نظر تاریخی پیلوکارپین که از درخت پیلوکارپوس و دیگری هم ماسکورین. آرکولین از یک میوه به دست می‌آید به اسم بیتلا. این‌ها همه آلکالوئیدهای طبیعی هستند ولی آلکالوئیدهای سنتتیک هم وجود دارند مثل اسکیلیدین که آگونیست آلکالوئید گیرندهٔ موسکارینی است. آلکالوئیدها موارد مصرفی خیلی زیاد ندارند که بین این‌ها پیلوکارپین به عنوان دارو در چشم‌پزشکی استفاده می‌شود. دلیل این استفادهٔ محدود اولا این است که در کولین استرها اثر سریع و بهتری وجود دارد و دوما اینکه این داروها می‌تواند مدت زمان اثرشان بسیار طولانی‌تر می‌باشد و در اثر آنزیم بوتیرال استراز در خون شکسته نمی‌شوند پس باید در کبد بروند و متابولیزه بشوند؛ بنابراین ترجیحاً از این آلکالوئیدهای طبیعی کمتر استفاده می‌شوند. این مواد هر جایی که عضلهٔ صاف داریم منقبض می‌کنند به این دلیل که مدت زمان زیادی را در خون می‌مانند. هر جاهایی که عضله صاف نداریم ولی می‌توان به واسطهٔ گیرنده‌های M3 تحریک کنیم هم اثر می‌پذیرند مثلاً غدد اگزوکراین مثل غده تولید کنندهٔ عرق. پس انتظار داریم دایوفوریسیس زیاد شود. در پانکراس و روده و معده و برونش و غدد ترشح کنندهٔ بزاق اثر تحریکی خواهیم داشت. اثر قلبی عروقی در دوزهای کم هم قابل مشاهده است چون آلکالوئیدها شکسته نمی‌شوند و در نتیجه می‌توانند در دوزهای پایین هم، باعث کاهش فشار خون، وازودایلیشن و برادیکاردی شوند. فرق عمدهٔ دیگری که این‌ها با کولین استرها دارند، اگر یادتان باشد چون مشتق اصلی کولین بودند همه یک نیتروژن بار مثبت دار دارند و این بار مثبت باعث می‌شود که این کولین استرها نتوانند از سد خونی مغزی رد شوند که باعث می‌شود اثرات سیستماتیک داشته باشند ولی اثری بر CNS نداشته باشند.

اما آلکالوئیدها این مشکل را هم ندارند و چون آن نیتروژن باردار را ندارند و نسبتاً چربی دوست هم هستند از BBB عبور می‌کنند و اثرات CNS را به همراه خودشان خواهند داشت. مهم‌ترین اثری که بر روی CNS دارند کورتیکال اَروزال ریسپانس در حیوانات است و با توجه به اینکه استیل کولیل نقش بسیار زیادی در CNS دارد این می‌توانند بسیار اعمال متفاوتی انجام دهند و فعالیت‌های مغز را دچار اختلال بکنند. در نتیجه طیف عوارض جانبی شان بسیار بیشتر می‌باشد از کولین استرها.