Agonisty receptora GLP-1
Agonisty receptora GLP-1 – grupa leków będących agonistami peptydu glukagonopodobnego 1 (ang. glucagon-like peptide 1, GLP-1), stosowanych w leczeniu cukrzycy typu 2[1] oraz jako środki redukcji masy ciała[2]. Działają dzięki wykorzystaniu efektu inkretynowego[1]. W 2023 roku czasopismo Nature przyznało tej grupie leków nagrodę Breakthrough of the Year[3].
Zdolność agonistów GLP-1 do obniżania glikemii została odkryta na początku lat 80 XX w.[3]. Wyzwanie stanowił krótki czas życia jego cząsteczek w organizmie. Postęp w ich stabilizacji był możliwy, m.in. dzięki użyciu związku występującego w ślinie jaszczurki helodermy arizońskiej.[4]
Pierwszym zatwierdzonym lekiem z tej grupy był eksenatyd (w USA w 2005 r., w Unii Europejskiej w 2007 r.)[5]. Pierwszym popularnym lekiem stał się dopuszczony w USA w 2017 Ozempic, co stało się na skutek promowania jego stosowania (niezgodnie ze wskazaniami) przez celebrytów i influencerów poprzez media społecznościowe.[4]
Mechanizm działania
[edytuj | edytuj kod]Działanie metaboliczne
[edytuj | edytuj kod]GLP-1, wytwarzany naturalnie w jelicie krętym i okrężnicy, stymuluje wydzielanie insuliny. Ta natomiast jest jednak szybko rozkładana przez dipeptydylopeptydazę 4 (DPP-4)[6]. Agonisty receptora GLP-1 są analogami ludzkiego GLP-1, które sprawiają, że DPP-4 nie jest w stanie rozkładać GLP-1[2]. Zwiększają one wydzielanie insuliny, jednocześnie hamując wydzielanie glukagonu oraz opróżnianie żołądka. Efekt inkretynowy jest wywołany wiązaniem się swoistego receptora z GLP-1 na powierzchni komórek beta trzustki[1].
Działanie na mózg
[edytuj | edytuj kod]Oprócz działania metabolicznego, agoniści GLP-1 wykazują również dodatkowe działanie w mózgu, np. sygnalizując sytość. Działanie takie jest znane od 1996, gdy w ramach badań wstrzykiwano GLP-1 bezpośrednio do mózgu głodnych szczurów. Takie podawanie zmniejszało spożycie pokarmów o 95%.[4]
GLP-1 przyczepia się do receptorów na nerwie błędnym, a ten wysyła sygnały przez pień mózgu do jądra pasma samotnego (NTS). NTS zawiera neurony preproglukagonowe (PPG), które pod wpływem aktywacji, np. pod koniec obfitego posiłku, wytwarzają GLP-1 trafiający wprost do mózgu i tworzący odczucie sytości.[4][1].
Na modelach zwierzęcych stwierdzono, że agoniści GLP-1 przenikają barierę krew-mózg, m.in. poprzez tanycyty. Takie szlaki komunikacyjne są możliwe dzięki dużo większej trwałości syntetycznych antagonistów od naturalnego GLP-1.[4]
Stosujący agonistów GLP-1 zgłaszają również wyciszenie natrętnych myśli dotyczących jedzenia, alkoholu, nikotyny, narkotyków, i innych czynności kompulsywnych, jak zakupy czy skubanie paznokci. Badania wykazały, że agoniści GLP-1 działają wyciszająco na jądro półleżące, odpowiedzialne za odczucie nagrody, a które również posiada receptory GLP-1.[4]
Badania na szczurach i ludziach wykazał, że podawanie agonistów GLP-1 zmniejsza głód opioidowy.[7]
Działania niepożądane
[edytuj | edytuj kod]U jednego na dziesięć pacjentów[1] występują działania niepożądane w postaci dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (m.in. nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka)[8]. Zwykle są one jednak krótkotrwałe i ustępują w ciągu pierwszych tygodni po rozpoczęciu leczenia[8]. W badaniu z 2021 stwierdzono, że 4,5% przyjmujących semaglutyd przewało terapię z powodu dolegliwości żołądkowo-jelitowych.[4]
Niektóre badania kohortowe i kliniczno-kontrolne wykazywały, iż długotrwałe stosowanie agonistów receptora GLP-1 może zwiększać ryzyko zapalenia lub nowotworu trzustki. Przeprowadzane badania kliniczne dowiodły jednak, iż ryzyko wystąpienia tych powikłań jest niewielkie[8].
Przypisy
[edytuj | edytuj kod]- ↑ a b c d e Agnieszka Ratajczak, Monika Szulińska, Paweł Bogdański, Agoniści GLP-1 dla lekarzy praktyków, „Forum Zaburzeń Metabolicznych”, 5 (4), 2014, s. 165–171 [dostęp 2024-05-06].
- ↑ a b Hoppe i in. 2020 ↓, s. 76.
- ↑ a b Obesity meets its match. 2023 Breakthrough of the Year, „Science”, 382 (6676), s. 1226–1227, DOI: 10.1126/science.adn4691 [dostęp 2024-05-06] (ang.).
- ↑ a b c d e f g Lauren Young. Poskromić apetyt. „Świat Nauki”. 396 (8/2024), s. 40-45. Polityka sp. z o.o. ska. (pol.).
- ↑ Anna Gumieniczek, Leki wpływające na układ inkretynowy i nerkowy transport glukozy: czy spełniają oczekiwania nowoczesnej terapii cukrzycy typu 2?, „Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej”, 70, 2016, s. 425–434, DOI: 10.5604/17322693.1201126.
- ↑ Joanna Listos, Znaczenie receptorów dla peptydu glukagonopodobnego-1 (GLP-1) w uzależnieniu od opioidów [online] [dostęp 2024-05-06].
- ↑ Patricia Grigson-Kennedy, Jennifer Nyland: Use of a GLP-1 Agonist to Treat Opioid Use Disorder in Rats and Man. Penn State University, 2024. [dostęp 2024-10-15]. (ang.).
- ↑ a b c Hoppe i in. 2020 ↓, s. 84–85.
Bibliografia
[edytuj | edytuj kod]- Krzysztof Hoppe i inni, Nowoczesne leczenie cukrzycy. Leki inne niż insulina, Krzysztof Pawlaczyk, Stanisław Czekalski, Dorota Zozulińska-Ziółkiewicz (red.), wyd. 1, Warszawa: Medical Education, 2020, s. 75–88, ISBN 978-83-65471-67-3 [dostęp 2024-05-06].