Poznati geni osjetljivosti na rak dojke, uključujući BRCA1 i BRCA2, samo čine manji dio porodične agregacije bolesti. Nedavno istraživanje o 77 više slučajeva raka dojke iz Skandinavije pronašlo je dokaze o povezanosti bolesti i polimorfnih markera na hromosomskoj skvenci 13q21. Procijenjen je doprinos ovog kandidata "BRCA3" lokusa podložnosti raku dojke u 128 visokorizičnih porodica raka dojke zapadnoeuropskog porijekla bez identifikovanih mutacija BRCA1 ili BRCA2. Nisu pronađeni dokazi o povezanosti. [3]
Procijenjeni udio (α) porodica povezanih s lokusom osjetljivosti na D13S1308, lokaciju koju su procijenili Kainu i sur. [(2000) Proc. Natl. Akad. Sci. USA 97, 9603–9608], bilo je 0 (gornja granica pouzdanosti od 95% 0,13). Prilagođavanje moguće pristrasnosti zbog selektivnog izbora porodica na osnovu dokaza o povezanosti na BRCA2 nije značajno promijenilo ovaj rezultat (α = 0, gornja granica pouzdanosti od 95% 0,18). Udio povezanih porodica koji su prijavili Kainu et al. (0,65) isključeno je s visokim stupnjem povjerenja u proučavani skup podataka (heterogenost logaritam koeficijenata (HLOD) pri α = 0,65 bila je −11,0). Zaključeno je da, ako gen osjetljivosti postoji na ovom mjestu, može uzeti u obzir samo mali dio porodica koje nisu BRCA1/2 sa više slučajeva ranog početka raka dojke.
Poznato je da nekoliko gena predisponira rak dojke. U kontekstu velikih porodica sa više slučajeva, BRCA1 i BRCA2 geni su numerički najvažniji, što čini da većina porodica segregira i rani karcinom dojke i rak jajnika. Međutim, čak 60% porodica sa lokalizacijom specifičnog ženskog karcinoma dojke ne može se objasniti BRCA1 i BRCA2. Štaviše, populacijske studije pokazale su da ti geni čine samo ≈15% ukupnog porodičnog rizika od raka dojke. Čak i nakon dopuštanja drugih gena osjetljivosti koji stvaraju povećan rizik u kontekstu porodičnih sindroma raka, uključujući TP53 , PTEN i ATM (ataksija telangiektazija), najmanje 80% porodičnog rizika od raka dojke nije objašnjeno poznatim genima, što sugerira da se drugi važni geni osjetljivosti trebaju mapirati.< ref name=<Deborah/>
Čini se da izvan konteksta ovih specifičnih sindroma poznati geni osim BRCA1/BRCA2 ne predstavljaju značajan dio visokorizičnih porodica od raka dojke. Analiza povezanosti u skupu od 56 porodica sa tri ili više slučajeva raka dojke nije dala dokaze za značajnu ulogu PTEN -a, iako se pripisujući dio od 35% nije mogao isključiti u porodičnom skupu ove veličine . Međutim, direktno ispitivanje mutacije PTEN gena u podskupu ovih porodica nije uspjelo identificirati bilo kakve mutacije, dajući daljnju potporu rezultatima povezivanja koji ukazuju na to da ovaj lokus vjerojatno neće predstavljati značajan dio ispoljavanja nasljednog raka dojke. Do danas je u porodicama identifikovano nekoliko dodatnih kandidata za lokus osjetljivosti na rak dojke koji se ne mogu pripisati nijednom od poznatih gena. Potencijalni lokus osjetljivosti na hromosomu 8p12–8p22 identifikovan je ciljanom analizom povezanosti regije učestalog gubitka tumora dojke. Međutim, nova analiza veće porodične serije nije podržala doprinos navodnog gena na ovom lokusu u više od malog udjela [HLOD = 0,03, α = 0,03, gornja granica pouzdanosti od 95% (CL) 0,30] visoko rizičnog porodice.[3]
Ovi nalazi ilustriraju poteškoće svojstvene naporima da se identifikuju dodatni geni osjetljivosti na bolest sa relativno visokom učestalošću u populacijama. Prvo, rak dojke je genetički heterogena bolest i vjerovatno je da postoji više gena koji se trebaju identificirati među porodicama koje nisu sa BRCA1/BRCA2, a bilo koji od njih predstavlja samo mali dio takvih porodica. Zatim, u porodicama srednje veličine sa mješavinom slučajeva dijagnosticiranih u ranoj i kasnoj dobi, slučajno porodično grupiranje slučajeva može zbuniti pristupe zasnovane na povezivanju. Konačno, penetrabilnost dodatnih gena osjetljivosti na rak dojke vjerovatno će biti niža od onih povezanih s BRCA1 i BRCA2. Stoga je potrebna analiza velike serije porodica sa strogim kriterijima odabira kako bi se postigla dovoljna statistička snaga za nedvosmislenu lokalizaciju novih lokusa osjetljivosti i smislenu evaluaciju genomskih regija kandidata. Da bi prevladala ove prepreke, međunarodna saradnička grupa Konzorcij za vezanost karcinoma dojke (BCLC)] prikupila je i nastavlja prikupljati zbirku porodica prikladnih za rješavanje problema. [3]
Prema autorima ove studije, nedavno su Kainu et al prijavili dokaze o novom lokusu osjetljivosti na rak dojke na hromosomskoj sekvenci 13q21. Proučavali su 77 porodica s više slučajeva raka dojke iz Finske, Švedske i Islanda u kojima nisu identificirane mutacije zametnih linija BRCA1 ili BRCA2. Porodice nisu posebno odabrane za rani početak bolesti, niti su isključene ako je bio prisutan jedan ili više slučajeva raka jajnika.
Inicijalna analiza komparativnom genomskom hibridizacijom (CGH) tumora iz 23 ove porodice i 14 drugih koji nisu dalje analizirane povezivanjem, identifikovala je gubitak 13q21–31 kao čest i rani događaj. Dosljedan gubitak 13q21 u svih pet tumora iz jedne porodice označio je minimalnu regiju dijeljenja haplotipova kod ovih osoba kao ciljni lokus za gen osjetljivosti. Međutim, nisu prezentirani dokazi o specifičnom gubitku aleladivljeg tipa u ovim tumorima, što bi se i očekivalo za osnovni genetički model (inaktivacija gena za suzbijanje tumora).[3]
Analiza genetske povezanosti pomoću 23 mikrosatelitska markera iz ove regije otkrila je potkrepljujuće dokaze o povezanosti s rakom dojke. Maksimalni HLOD u više tačaka od 3,46 pronađen je na markeru D13S1308, s procijenjenih 65% povezanih porodica. Ovaj marker leži ≈25 cM distalno od BRCA2 na dugom kraku (q) hromosoma (13q). Simulacijske studije koje uzimaju u obzir moguće zbunjivanje rezultata povezivanja blizinom ovih lokusa pokazale su da je mala vjerovatnoća da je povezanost rezultat neidentificiranih mutacija BRCA2 u podskupu porodica. Međutim, dokazi o povezivanju bili su ograničeni na jedan par čvrsto povezanih markera (D13S1308/D13S1296) u ovoj regiji, pri čemu su dokazi o vezanisti prilično brzo opadali oko ovog vrha; zaista, markeri koji okružuju 2.1-cM regiju oko ovog vrha dali su negativne LOD rezultate u dvije tačke pri rekombinacijskim frakcijama do 20%.
^ abcdDeborah Thompson, Csilla I. Szabo, Jon Mangion, Rogier A. Oldenburg, Fabrice Odefrey, Sheila Seal, Rita Barfoot, Karin Kroeze-Jansema, Dawn Teare, Nazneen Rahman, Hélène Renard, KConFab Consortiumef, Graham Mann, John L. Hopper, Saundra S. Buys, Irene L. Andrulis, Ruby Senie, Mary B. Daly, Dee West, Elaine A. Ostrander, Ken Offit, Tamar Peretz, Ana Osorio, J. Benitez, Katherine L. Nathanson, Olga M. Sinilnikova, Edith Olàh, Yves-Jean Bignon, Pablo Ruiz, Michael D. Badzioch, Hans F. A. Vasen, Andrew P. Futreal, Catherine M. Phelan, Steven A. Narod, Henry T. Lynch, Bruce A. J. Ponder, Ros A. Eeles, Hanne Meijers-Heijboer, Dominique Stoppa-Lyonnet, Fergus J. Couch, Diana M. Eccles, D. Gareth Evans, Jenny Chang-Claude, Gilbert Lenoir, Barbara L. Weber, Peter Devilee, Douglas F. Easton, David E. Goldgar, and Michael R. Stratton (2002): Evaluation of linkage of breast cancer to the putative BRCA3 locus on chromosome 13q21 in 128 multiple case families from the Breast Cancer Linkage Consortium. PNAS, 99 (2): 827-831; [1]
