Boeing 221Model 200 Monomail'in yolcu nakliyesi amacı ile tasarlanmış şekliydi. Gövde yapısındaki değişiklikler ve katlanabilir tekerlek yapısı uçağın aerodinamiğine katkıda bulunmuştur. Model 221 kapalı bir kabinde altı yolcu kapasitesine sahipti. Ancak pilot uçağın üstünde açık bir kokpitde yer alıyordu. Motor ve pervane yapısındaki güçlendirmeler Boeing'in sonraki modeli 247'ye öncülük yapmıştır.