Evolocumab
Evolocumab è un anticorpo monoclonale progettato per ridurre i livelli del colesterolo nel sangue[1]. È il secondo anticorpo monoclonale approvato con questa indicazione dopo l'alirocumab. Gli studi effettuati dimostrano l'efficacia sulla colesterolemia, ma non esistono dati sull'effetto sulla mortalità e morbilità a lungo termine nei pazienti con aterosclerosi[2].
Meccanismo d'azione
[modifica | modifica wikitesto]Evolocumab[3], come alirocumab[4], blocca la proteina PCSK9 delle cellule epatiche. Evolocumab è stato progettato per legarsi a PCSK9 e inibire PCSK9 dal legarsi ai recettori LDL sulla superficie del fegato. In assenza di PCSK9, ci sono più recettori LDL sulla superficie delle cellule epatiche per rimuovere le LDL dal sangue.[5].
Farmacocinetica e farmacodinamica
[modifica | modifica wikitesto]Dopo somministrazione di una singola dose sottocutanea le concentrazioni sieriche massime mediane sono raggiunte in 3 - 4 giorni. La biodisponibilità assoluta dopo somministrazione s.c. è del 72%. Il volume di distribuzione medio allo steady-state è pari a 3,3 (0,5) litri indicando una limitata distribuzione di evolocumab nei tessuti. La molecola è composta unicamente da aminoacidi e carboidrati come le immunoglobuline naturali e si ritiene che il metabolismo e l'eliminazione segua le vie della clearance delle immunoglobuline, con conseguente degradazione in piccoli peptidi e singoli aminoacidi. L'emivita effettiva stimata è compresa tra 11 e 17 giorni. Negli studi clinici, l'evolocumab ha determinato una riduzione della PCSK9 circolante, del colesterolo-LDL, colesterolo totale, della ApoB, del colesterolo non-HDL, del rapporto CT/C-HDL, del rapporto ApoB/ApoA1, del colesterolo-VLDL, dei trigliceridi e della Lipoproteina(a), nonché un aumento del colesterolo-HDL e e della ApoA1 nei pazienti con ipercolesterolemia primaria e con dislipidemia mista.
Sia con la somministrazione sottocutanea di 140 mg ogni 2 settimane sia con quella di 420 mg una volta al mese si sono ottenuti risultati equivalenti in termini di abbassamento medio del colesterolo-LDL (riduzioni rispetto al basale comprese tra -72% e -57% in confronto al placebo). Il trattamento ha portato a una riduzione simile del colesterolo-LDL sia in monoterapia, sia in associazione con altre terapie ipolipemizzanti[6].
Commercializzazione
[modifica | modifica wikitesto]L'FDA ha approvato il farmaco per la commercializzazione negli Stati Uniti il 27 agosto 2015[7]. Nel maggio 2015 il Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) dell'ente regolatorio europeo EMA ha dato parere positivo per la commercializzazione in Europa.
L'AIFA ha dato iniziale comunicazione della nuova molecola il 1º giugno 2015[8]. Poi, con la determina n. 1248/2015 del 24 settembre 2015, pubblicata sulla G.U. n. 237 del 12/10/2015, ha approvato la commercializzazione del farmaco in Italia in fascia A[9].
Il farmaco è soggetto a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta; la prescrizione deve essere effettuata da centri ospedalieri o da specialisti in cardiologia, in endocrinologia o in medicina interna.
Indicazioni e dosaggio
[modifica | modifica wikitesto]Le indicazioni approvate dall'FDA sono:
- l'iperlipemia primaria: in aggiunta alla dieta e alla terapia massimale con statine per il trattamento dell'adulto con ipercolesterolemia familiare eterozigote o malattia aterosclerotica cardiovascolare clinicamente manifesta, nei pazienti che richiedono un ulteriore abbassamento del colesterolo-LDL. Il dosaggio è di 140 mg ogni due settimane per via sottocutanea oppure di 420 mg per via sottocutanea una volta al mese (viene consigliata la somministrazione di tre fiale da 140 mg entro 30 minuti).
- l'ipercolesterolemia famigliare omozigote: in aggiunta alla dieta e alle altre terapie per la riduzione dell'LDL-colesterolo (statine, ezetimibe, aferesi delle LDL) nei pazienti che richiedono un ulteriore abbassamento dell'LDL-colesterolo. Il dosaggio in questo caso è di 420 mg per via sottocutanea una volta al mese (sempre con la somministrazione di tre fiale da 140 mg entro 30 minuti).
Il farmaco è commercializzato in siringa preriempita monouso sterile; si presenta come un liquido da incolore a giallo pallido[10].
Effetti collaterali
[modifica | modifica wikitesto]Le reazioni avverse al farmaco segnalate più comunemente nel corso degli studi di registrazione sono state nasofaringite (4,8%), infezione delle vie respiratorie superiori (3,2%), mal di schiena (3,1%), artralgia (2,2%), influenza (2,3%) e nausea (2,1%). Possono verificarsi reazioni immunitarie (rash cutaneo, orticaria) e reazioni nel punto di unoculazione (eritema, dolore, lividi).
Controindicazioni
[modifica | modifica wikitesto]Ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti. Non sono stati condotti studi nei pazienti con insufficienza epatica o insufficienza renale severa. Non sono stati condotti studi dell'interazione con altri farmaci ad eccezione delle statine ed ezetimibe.
Note
[modifica | modifica wikitesto]- ^ A. Markham, Evolocumab: First Global Approval., in Drugs, vol. 75, n. 13, Sep 2015, pp. 1567-73, DOI:10.1007/s40265-015-0460-4, PMID 26323342.
- ^ NJ. Stone, DM. Lloyd-Jones, Lowering LDL cholesterol is good, but how and in whom?, in N Engl J Med, vol. 372, n. 16, Apr 2015, pp. 1564-5, DOI:10.1056/NEJMe1502192, PMID 25773740.
- ^ ”Repatha” di Amgen Inc.
- ^ "Praluent" di Sanofi-Aventis e Regeneron
- ^ PCSK9 o proproteina convertasi subtilisina-kexina di tipo 9: proteina scoperta inizialmente a livello cerebrale in pazienti con ipercolesterolemia famigliare; modula il numero di recettori della membrana cellulare che legano le lipoproteine LDL. Quando il recettore lega le LDL, il complesso viene internalizzato nella cellula epatica in forma di vescicola che si fonde con i lisosomi: la LDL viene degradata, mentre il recettore torna sulla superficie cellulare. Se nella formazione del complesso recettore-LDL si aggiunge la PCSK9 il recettore viene degradato nel lisosoma; quindi diminuisce il numero dei recettori esposti sulla membrana della cellula epatica. La conseguenza è una minore clearance delle lipoproteine a bassa densità
- ^ JG. Robinson, BS. Nedergaard; WJ. Rogers; J. Fialkow; JM. Neutel; D. Ramstad; R. Somaratne; JC. Legg; P. Nelson; R. Scott; SM. Wasserman, Effect of evolocumab or ezetimibe added to moderate- or high-intensity statin therapy on LDL-C lowering in patients with hypercholesterolemia: the LAPLACE-2 randomized clinical trial., in JAMA, vol. 311, n. 18, May 2014, pp. 1870-82, DOI:10.1001/jama.2014.4030, PMID 24825642.
- ^ Comunicato stampa FDA, su fda.gov. URL consultato l'8 novembre 2015.
- ^ Primo anticorpo monoclonale per abbassare il colesterolo. Pillole dal Mondo n. 785, su agenziafarmaco.gov.it. URL consultato l'8 novembre 2015.
- ^ G.U. n. 237 del 12/10/2015, su gazzettaufficiale.it. URL consultato il 10 novembre 2015.
- ^ "Repatha" di Amgen: Full prescribing information (PDF), su pi.amgen.com. URL consultato il 10 novembre 2015.
