Fluoxetin

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Strukturformel
Strukturformel von Fluoxetin
1:1-Gemisch aus (R)-Form (oben)
und (S)-Form (unten)
Allgemeines
Freiname Fluoxetin
Andere Namen
  • (RS)-N-Methyl-3-phenyl-3-(4-trifluormethylphenoxy)propylamin (IUPAC)
  • Fluoxetinum (Latein)
Summenformel
Kurzbeschreibung

weißes bis fast weißes, kristallines Pulver (Hydrochlorid)[1]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
EG-Nummer (Listennummer) 611-209-7
ECHA-InfoCard 100.125.370
PubChem 3386
ChemSpider 3269
DrugBank DB00472
Wikidata Q422244
Arzneistoffangaben
ATC-Code

N06AB03

Wirkstoffklasse

Antidepressiva

Wirkmechanismus

Selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer

Eigenschaften
Molare Masse 309,33 g·mol−1
Schmelzpunkt
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[2]

Gefahr

H- und P-Sätze H: 302​‐​318​‐​400
P: 273​‐​280​‐​305+351+338[2]
Toxikologische Daten
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet.
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Fluoxetin ist ein gegen Depressionen eingesetzter Arzneistoff (Antidepressivum). Er zählt zur Klasse der Selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI). Es war nach Zimelidin der zweite Arzneistoff der Antidepressiva-Generation der SSRI und wurde in den USA 1988 unter dem Handelsnamen Prozac (in Deutschland 1990 als „Fluctin“) in den Markt eingeführt.[4][5][6]

Wirkungsmechanismus

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Die Hauptwirkung besteht in der Hemmung der Aufnahme von Serotonin (SERT) aus dem synaptischen Spalt, wodurch die Serotoninwirkung verlängert wird. Darüber hinaus hat Fluoxetin direkte Wirkungen auf die Serotonin-Rezeptoren 5-HT2C des Zentralnervensystems. In hohen Dosen kann Fluoxetin auch die Wiederaufnahme von Noradrenalin hemmen.

Bindungsaffinitäten von Fluoxetin (Ki) in (nM), im Vergleich zu Norfluoxetin[7][8]
Rezeptor Fluoxetin Norfluoxetin
SERT 1 19
NET 660 2700
DAT 4180 420
5-HT2A 200 300
5-HT2B 5000 5100
5-HT2C 72.6 91.2
α1 3000 3900
M1 870 1200
M2 2700 4600
M3 1000 760
M4 2900 2600
M5 2700 2200
H1 3250 10000

Seine hemmende Wirkung auf arzneistoffabbauende Enzymsysteme wie Cytochrom P450 2D6 oder (ebenfalls aus der Cytochrom-P450-Gruppe) CYP2C19 wird mit zahlreichen Arzneimittelwechselwirkungen in Verbindung gebracht.[9]

Fluoxetin wirkt zudem in hohen Konzentrationen als FIASMA (funktioneller Hemmer der sauren Sphingomyelinase).[10]

Fluoxetin hemmt in niedrigen Konzentrationen in vitro SARS-CoV-2, wie Versuche mit einem Virusisolat aus einem Patienten zeigten. Es zielt dabei nicht auf Serotonin, sondern hemmt die Proteinexpression: Nach Exposition gegenüber beiden Fluoxetinisomeren werden in der Zelle die für die Vermehrung nötigen Virusbausteine in vermindertem Maße synthetisiert, sodass die Virusreplikation reduziert wird. Die Forscher sehen darin ein Potenzial zur Behandlung von COVID-19, auch vor dem Hintergrund, dass das Patent längst abgelaufen ist und das Mittel von verschiedenen Firmen günstig erhältlich sei. Hingegen wirkt Fluoxetin nicht bei Tollwut-Viren, humanen respiratorischen Synzytial-Viren, humanen Herpesviren 8 oder Herpes-simplex-Viren Typ 1.[11]

Therapeutische Verwendung

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Indikationen

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Fluoxetin wird zur Behandlung von Depressionen, Zwangsstörungen und Bulimie – als Ergänzung zu einer Psychotherapie zur Reduktion von Essattacken und selbstinduziertem Erbrechen – eingesetzt. Die Dosis sollte innerhalb von drei bis vier Wochen nach Behandlungsbeginn und danach, wenn es klinisch angezeigt ist, überprüft und, falls erforderlich, angepasst werden.[12]

2001 wurde in den USA das Retardpräparat Prozac Weekly zugelassen, das 90 mg statt 20 mg Fluoxetin enthält und nur einmal in der Woche eingenommen werden muss.[13]

Kontraindikationen

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Fluoxetin sollte bei Zuständen mit abnorm überhöhter Stimmungslage, sogenannten akuten manischen Zuständen, nicht angewendet werden.

Fluoxetin darf nicht zusammen mit bestimmten Arzneimitteln gegen Depression oder Parkinson (sogenannten MAO-Hemmern) eingenommen werden, weil sonst sehr schwere oder sogar tödliche Nebenwirkungen auftreten können.

Patienten dürfen Fluoxetin frühestens 14 Tage nach Beendigung einer Behandlung mit einem irreversiblen MAO-Hemmer beziehungsweise einen Tag nach Beendigung einer Behandlung mit einem reversiblen MAO-Hemmer einnehmen. Auch müssen Patienten nach dem Absetzen von Fluoxetin mindestens fünf Wochen warten, bevor sie einen MAO-Hemmer einnehmen. Die Umstellung von Fluoxetin auf einen MAO-Hemmer und umgekehrt darf nur unter sorgfältiger ärztlicher Kontrolle erfolgen.

Nebenwirkungen

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Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die mit Fluoxetin in Verbindung gebracht werden, zählen laut Herstellerangaben: Übelkeit (22 % der mit Fluoxetin behandelten Patienten klagten über Übelkeit, jedoch nur 9 % der Placebokontrollgruppe), Schlaflosigkeit (19 % zu 10 %), Müdigkeit (12 % / 5 %), Appetitlosigkeit (10 % / 3 %), Angst (12 % / 6 %), Nervosität (13 % / 8 %), Asthenie (11 % / 6 %), Tremor (9 % / 2 %). Jene Nebenwirkungen, die Hauptgründe für eine Unterbrechung der Behandlung mit Fluoxetin waren, sind Angstzustände, Schlaflosigkeit und Nervosität sowie Manie bei pädiatrischen Studien. Auch können aggressive sowie suizidale Gedanken und/oder Handlungen auftreten.[14][15][16][17][18] Zusätzlich können teils schwere Ausschläge und Nesselsucht auftreten (7 % der Probanden), was bei einem Drittel der Betroffenen zu einem vorzeitigen Behandlungabbruch führte.[14][16][15] Akathisie (innere Unruhe und Unfähigkeit, still in einer Position zu verharren) ist ebenfalls eine eher häufige Nebenwirkung.[19][20] Akathisie tritt üblicherweise unmittelbar nach Beginn der Therapie oder bei einer Dosissteigerung auf und verschwindet meist nach Beendigung der Behandlung oder einer Dosisreduktion. Propranolol lindert gegebenenfalls auch die Symptome.[19][21][22] Ähnlich wie bei anderen SSRIs ist sexuelle Dysfunktion – einschließlich Anorgasmie und verminderter Libido – eine sehr häufige Nebenwirkung.[23][24] In manchen Fällen kann die sexuelle Funktionsstörung nach dem Absetzen bestehen bleiben (SSRI-bedingte sexuelle Dysfunktion).[14][25][26]

Wechselwirkungen

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In Kombination mit Arzneistoffen, die ebenfalls über eine Wirkung auf das Serotoninsystem verfügen oder die Verstoffwechslung serotoninerger Arzneistoffe beeinflussen, kann es zum sogenannten Serotoninsyndrom kommen. In der klinischen Pharmakologie wurden vereinzelt Todesfälle dokumentiert. Daher ist hier besondere Vorsicht geboten. Arzneistoffe mit dieser Wirkung sind Johanniskraut, Monoaminooxidase-Hemmer (beispielsweise Moclobemid), Linezolid (Antibiotikum), Tramadol, Triptane, Lithium und Tryptophan.
Bei anderen ZNS-aktiven Substanzen (wie Phenytoin, Carbamazepin, Haloperidol, Clozapin, Diazepam, Alprazolam und trizyklischen Antidepressiva) können eine Blutspiegelverschiebung und Toxizitätserscheinungen auftreten.
Unter der gleichzeitigen Gabe von Antikoagulantien und anderen Arzneimitteln, die die Thrombozytenfunktion beeinflussen (beispielsweise atypische Neuroleptika, trizyklische Antidepressiva, Acetylsalicylsäure und nichtsteroidale Antirheumatika) wurden abnorme Hautblutungen und andere Blutungen beobachtet.[27]

Fluoxetin hat außerdem eine starke Plasmaeiweißbindung (94 Prozent) und ist ein Inhibitor zahlreicher arzneistoffabbauender Enzyme, die über die Leber metabolisiert werden, wie CYP2D6 und CYP2C9/19.[28] Aufgrund der Metabolisierung müssen Arzneistoffe mit geringer therapeutischen Breite (beispielsweise Carbamazepin, trizyklischen Antidepressiva oder Flecainid) in ihrer Dosis angeglichen werden, da sonst die Plasmakonzentration erhöht werden kann und zu unerwünschten Wirkungen führt.[29] Der Abbau von Diazepam wird durch Fluoxetin ebenfalls verlangsamt.[30] Alkohol sollte prinzipiell bei den zentralwirksamen Medikamenten gemieden werden.

Fluoxetin hat eine relativ lange Halbwertszeit von etwa 4 bis 6 Tagen[14] (bzw. 1–4 Tage nach nur einmaliger Gabe[31]). Sein aktiver Metabolit Norfluoxetin weist eine noch längere Halbwertszeit auf, die etwa 4 bis 16 Tage[14] (7 bis 15 Tage[31]) beträgt. Dadurch verbleibt wirksame Substanz nach dem Absetzen noch über mehrere Wochen im Körper, was bei Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln berücksichtigt werden muss.[14]

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

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Fluoxetin ist bei Kindern unter acht Jahren nicht indiziert. Bei Kindern über acht Jahren und Jugendlichen ist es bei mittelschweren bis schweren Episoden einer Depression unter Berücksichtigung des Suizidrisikos in Kombination mit einer gleichzeitigen psychotherapeutischen Behandlung indiziert.[32][33][34] Fluoxetin kann bei jungen Menschen dieser Altersgruppen zu suizidalem oder feindseligem Verhalten führen. Es gibt nur begrenzte Langzeitdaten zur Unbedenklichkeit bei jungen Menschen dieser Altersgruppe in Bezug auf Wachstum und psychische Entwicklung.[35]

Chemie

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Stereochemie

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Fluoxetin ist ein chiraler Arzneistoff mit einem Stereozentrum und wird therapeutisch wird als Racemat, also der 1:1-Mischung von (S)- und (R)-Isomer, eingesetzt. Auch der primäre und ebenfalls pharmakologisch wirksame Metabolit Norfluoxetin kommt in Form seines (S)- und (R)-Isomers vor. Je beide Enantiomere von Fluoxetin und Norfluoxetin wirken als potente Inhibitoren der Serotoninwiederaufnahme, wobei (S)-Fluoxetin etwa 1,5-fach und (S)-Norfluoxetin rund 20-fach stärker wirkt als das jeweils zugehörige (R)-Enantiomer.[36]

Synthese

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Es werden mehrere vielstufige Synthesen für Fluoxetin (Racemat) sowie die gezielte Gewinnung von (R)- bzw. (S)-Fluoxetin in der Literatur beschrieben.[37]

Die zuerst beschriebene Synthese (Eli Lilly, USA 1975) ausgehend von β-Dimethylaminopropiophenon und p-Trifluormethylphenol führt zu racemischen Fluoxetin.[38] Dabei wird β-Dimethylaminopropiophenon mit Diboran reduziert und mit Thionylchlorid zu N,N-Dimethyl-3-chlor-3-phenylpropylamin und anschließend mit p-Trifluormethylphenol zu N,N-Dimethyl-3-(4-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin umgesetzt. Dieses Reaktionsprodukt wird mit N-Methylcyanamid in einer Rosenmund-von Braun-Reaktion zu N-Methyl-N-cyano-3-(4-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin umgesetzt. Die so eingefügte Cyanamidgruppe wird in einem stark alkalischen Medium verseift, wobei das Reaktionsprodukt Fluoxetin entsteht.

Geschichte

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Ausgehend von der Beobachtung, dass das serotonerge H1-Antihistaminikum Diphenhydramin antidepressive Wirkungen zeigt, begann die Suche nach einem selektiv auf Serotonin wirkenden Wirkstoff mit weniger sedierenden und geringeren anticholinergen Nebenwirkungen.[39][40] Fluoxetin wurde vom Pharmakonzern Lilly durch die Chemiker Klaus Schmiegel, David T. Wong, Ray W. Fuller und Bryan B. Molloy entwickelt und 1987 als der weltweit angeblich erste SSRI am Markt eingeführt. Diese Behauptung wurde später zurückgenommen, da bereits einige Jahre zuvor kurzzeitig Zimelidin als erstes SSRI auf dem Markt gewesen war (welches allerdings bereits 1983 nach 18 Monaten wegen schwerer Nebenwirkungen wieder vom Markt genommen werden musste[41]).[6] Der Hersteller erwirtschaftete mit Fluoxetin hohe Umsätze; starke Verbreitung findet es unter anderem in den USA und in Großbritannien. In den USA wird die Zahl der Fluoxetin-Konsumenten auf 20 Millionen geschätzt. Es wurde dort nach der Einführung 1987 als Wundermittel gefeiert und galt wegen seiner antriebssteigernden Wirkung als Yuppie-Droge.

Seit 2007 wird Fluoxetin zur Behandlung von mittleren und schweren Depressionen sowie Angststörungen in der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der WHO geführt.[42]

Handelsnamen

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Humanmedizin

Felicium (A), Floccin (A), Fluctin (D) (nicht mehr im Handel), Fluctine (A, CH), Fluocim (CH), Fluoxifar (CH), Fluxet (D), Mutan (A), NuFluo (A), Positivum (A), Prozac (GB, USA), zahlreiche Generika (D, A, CH)[43][44][45]

Tiermedizin

Reconcile

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Commons: Fluoxetin – Sammlung von Bildern

Einzelnachweise

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  1. ↑ a b c The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage, 2006, S. 716, ISBN 978-0-911910-00-1.
  2. ↑ a b Datenblatt Fluoxetine hydrochloride bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 2. April 2011 (PDF).
  3. ↑ a b Eintrag zu Fluoxetine in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM) (Seite nicht mehr abrufbar)
  4. ↑ Psychopharmaka Zeittafel. In: www.epsy.de.
  5. ↑ taz-Gespräch: mit John Rengen über Werbemethoden in Zusammenhang mit Fluoxetin, 11. Januar 2007.
  6. ↑ a b Carlsson A, Wong DT: A note on the discovery of selective serotonin reuptake inhibitors. In: Life Sci. 61. Jahrgang, Nr. 12, 1997, S. 1203, doi:10.1016/S0024-3205(97)00662-0, PMID 9315511.
  7. ↑ Roth, BL; Driscol, J: PDSP Ki Database. In: Psychoactive Drug Screening Program (PDSP). University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health, 12. Januar 2011, archiviert vom Original am 8. November 2013; abgerufen am 24. Juni 2013.
  8. ↑ MJ Owens, DL Knight, CB Nemeroff: Second-generation SSRIs: human monoamine transporter binding profile of escitalopram and R-fluoxetine. In: Biological Psychiatry. 50. Jahrgang, Nr. 5, 1. September 2001, S. 345–50, doi:10.1016/s0006-3223(01)01145-3, PMID 11543737 (englisch).
  9. ↑ Torsten Kratz, Albert Diefenbacher: Psychopharmakotherapie im Alter. Vermeidung von Arzneimittelinteraktionen und Polypharmazie. In: Deutsches Ärzteblatt. Band 116, Heft 29 f. (22. Juli) 2019, S. 508–517, insbesondere S. 509–511.
  10. ↑ J Kornhuber, M Muehlbacher, S Trapp, S Pechmann, A Friedl, M Reichel, C Mühle, L Terfloth, T Groemer, G Spitzer, K Liedl, E Gulbins, P Tripal: Identification of Novel Functional Inhibitors of Acid Sphingomyelinase. In: PLoS ONE. 6. Jahrgang, Nr. 8, 2011, S. e23852, doi:10.1371/journal.pone.0023852 (englisch).
  11. ↑ Melissa Zimniak, Luisa Kirschner, Helen Hilpert, Juergen Seibel, Jochen Bodem: The serotonin reuptake inhibitor Fluoxetine inhibits SARS-CoV-2. In: biorxiv.org. 2020, doi:10.1101/2020.06.14.150490 (englisch).
  12. ↑ Deutsche Fachinformation: Fluctin; Stand: November 2007.
  13. ↑ NDA 021235
  14. ↑ a b c d e f Prozac: Prescribing Information (PDF; 1,7 MB), Stand August 2023, auf accessdata.fda.gov.
  15. ↑ a b E. C. Settle Jr, G. P. Settle: A case of mania associated with fluoxetine. In: American Journal of Psychiatry. 141. Jahrgang, Nr. 2, 1984 (englisch).
  16. ↑ a b G. Chouinard, W. Steiner: A case of mania induced by high-dose fluoxetine treatment. In: Am J Psychiatry. 143. Jahrgang, Nr. 5, 1986, S. 686 (englisch).
  17. ↑ F. J. Mackay, N. R. Dunn, L. V. Wilton, G. L. Pearce, S. N. Freemantle, R. D. Mann: A comparison of fluvoxamine, fluoxetine, sertraline and paroxetine examined by observational cohort studies. In: Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 6. Jahrgang, Nr. 4, 1997 (englisch).
  18. ↑ M. R Lavin, A. Mendelowitz, S. H. Block: Adverse Reaction to High-Dose Fluoxetine. In: Journal of Clinical Psychopharmacology. 13. Jahrgang, Nr. 6, 1993, S. 452 (englisch).
  19. ↑ a b JF Lipinski, G Mallya, P Zimmerman, HG Pope: Fluoxetine-induced akathisia: clinical and theoretical implications. In: J Clin Psychiatry. 50. Jahrgang, Nr. 9, 1989, S. 339–42, PMID 2549018 (englisch).
  20. ↑ Review: RJ Leo: Movement disorders associated with the serotonin selective reuptake inhibitors. In: The Journal of clinical psychiatry. 57. Jahrgang, Nr. 10, 1996, S. 449–54, PMID 8909330 (englisch).
  21. ↑ L Hansen: Fluoxetine dose-increment related akathisia in depression: implications for clinical care, recognition and management of selective serotonin reuptake inhibitor-induced akathisia. In: J. Psychopharmacol. (Oxford). 17. Jahrgang, Nr. 4, 2003, S. 451–2, doi:10.1177/0269881103174003, PMID 14870959 (englisch).
  22. ↑ AJ Rothschild, CA Locke: Reexposure to fluoxetine after serious suicide attempts by three patients: the role of akathisia. In: J Clin Psychiatry. 52. Jahrgang, Nr. 12, 1991, S. 491–3, PMID 1752848 (englisch).
  23. ↑ A. L. Montejo, G. Llorca, J. A. Izquierdo, F. Rico-Villademoros: Incidence of sexual dysfunction associated with antidepressant agents: a prospective multicenter study of 1022 outpatients. Spanish Working Group for the Study of Psychotropic-Related Sexual Dysfunction. In: J Clin Psychiatry. 2001, 62 Suppl 3, S. 10–21. PMID 11229449.
  24. ↑ NTP_CERHR Expert Panel Report on Reproductive and Developmental Toxicity of fluoxetine. (Memento vom 23. Juli 2009 im Internet Archive) Center for the Evaluation of Risks to Human Reproduction, April 2004.
  25. ↑ Netherlands Pharmacovigilance Centre Lareb: SSRIs and Persistent Sexual Dysfunction (Memento vom 2. April 2015 im Internet Archive) 2012.
  26. ↑ M. D. Waldinger: Psychiatric disorders and sexual dysfunction. In: Handbook of Clinical Neurology, 2015, 130, S. 481, PMID 26003261.
  27. ↑ Fluoxetin (PDF; 238 kB) 1A Pharma.
  28. ↑ P450 Drug Interaction Table (Memento vom 5. März 2010 im Internet Archive)
  29. ↑ Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz: Carsol CR; Stand der Informationen: Januar 2004.
  30. ↑ Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz: Paceum, Stand der Informationen: Februar 2006.
  31. ↑ a b Alfredo Carlo Altamura, Anna R. Moro, Mauro Percudani: Clinical Pharmacokinetics of Fluoxetine. In: Clinical Pharmacokinetics. 1994, Band 26, Nummer 3, S. 201–214. doi:10.2165/00003088-199426030-00004.
  32. ↑ A. Cipriani, X. Zhou, C. Del Giovane, S. E. Hetrick, B. Qin, C. Whittington, D. Coghill, Y. Zhang, P. Hazell, S. Leucht, P. Cuijpers, J. Pu, D. Cohen, A. V. Ravindran, Y. Liu, K. D. Michael, L. Yang, L. Liu, P. Xie: Comparative efficacy and tolerability of antidepressants for major depressive disorder in children and adolescents: a network meta-analysis. In: The Lancet. Band 388, Nummer 10047, August 2016, S. 881–890, doi:10.1016/S0140-6736(16)30385-3, PMID 27289172.
  33. ↑ S. E. Hetrick, J. E. McKenzie, G. R. Cox, M. B. Simmons, S. N. Merry: Newer generation antidepressants for depressive disorders in children and adolescents. In: Cochrane Database Syst Rev. 11, 2012, CD004851–CD004851, PMID 23152227.
  34. ↑ National Collaborating Centre for Mental Health (UK): Depression in Children and Young People – Identification and Management in Primary, Community and Secondary Care. In: NICE Clinical Guidelines, No. 28, 2005, Leicester (UK): British Psychological Society, ISBN 1-85433-424-7, PMID 21834190
  35. ↑ SSRI bei Kindern: Negativdaten unterdrückt und verschleiert. In: arznei telegramm, 2004, 35, S. 45–46.
  36. ↑ Alastair J.J. Wood, Lars F. Gram: Fluoxetine. In: New England Journal of Medicine. 1994, Band 331, Nummer 20, S. 1354–1361. doi:10.1056/NEJM199411173312008.
  37. ↑ Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher, Dietmar Reichert: Pharmaceutical Substances, 4. Auflage. Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, ISBN 978-1-58890-031-9, S. 899–902, 2 Bände; seit 2003 online mit halbjährlichen Ergänzungen und Aktualisierungen.
  38. ↑ Patent US4314081A: Arloxyphenylpropylamines. Angemeldet am 10. Januar 1974, veröffentlicht am 2. Februar 1982, Anmelder: Eli Lilly Co, Erfinder: Bryan B. Molloy, Klaus K. Schmiegel.‌
  39. ↑ Edward F. Domino: History of Modern Psychopharmacology. In: Psychosomatic Medicine, 61, 1999, S. 591–598.
  40. ↑ Joseph A. Lieberman: History of the Use of Antidepressants in Primary Care. In: Primary Care Companion J Clin Psychiatry 2003, S. 5.
  41. ↑ Wirkstoff-Lexikon: SSRI, auf deutsche-apotheker-zeitung.de
  42. ↑ WHO Model List of Essential Medicines - 23rd list, 2023. Abgerufen am 16. Mai 2024 (englisch).
  43. ↑ Rote Liste (August 2009).
  44. ↑ AM-Komp. d. Schweiz (August 2009).
  45. ↑ AGES-PharmMed (August 2009).
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