Perhonjoen vesistönvaluma-alue on noin 2 550 km², josta peltoa noin 10 % ja suota noin 41 % ja loput pääosin metsää. Suurimmat Perhonjoen sivujoet ovat Halsuanjoki, Köyhäjoki ja Ullavanjoki.
Valtiovallan tukemista koskenperkaustöistä suurimmat toteutettiin Perhonjoella 1860-luvulla Perhossa ja koko jokialueella 1930-, 1960- ja 1970-luvuilla. Pohjanmaan joille tyypillisen tulvimisen ehkäisemiseksi on Perhonjoen yläosalle rakennettu Patanan, Vissaveden ja Venetjoentekojärvet ja Perhonjoen keskiosan järviryhmää on korotettu padottamalla.
Pääuomaan on rakennettu kaksi voimalaitosta, joista Pirttikosken voimalaitos jo vuonna 1925. Kaitforsin voimalaitos valmistui vuonna 1983, noin 30 kilometrin päähän jokisuulta. Veden voimaa on hyödynnetty jo aikaisemminkin: vanhimmat olemassa olevat tiedot vesisahasta tai sahamyllystä ovat vuodelta 1621. Perhonjoen alueella oli enimmillään yli 120 myllyä 1800-luvulla.
Perhonjoessa on hyvin rikas särkikalakanta, ja se on keväisin oiva paikka säyneen kalastajille. Perhonjoki on myös tunnettu isoista hauista. Kalastuslupia joen alaosaan voi ostaa Konesportista tai Sipolanpolun bigfish.fi kaupasta. Luvan hinta vuonna 2013 on 30 euroa. Kaustisen kalastuskunta myy lohi- ym. lupia omalle alueelleen.
↑Hyvärinen, Veli & Gurer, Ibrahim: Virtaama-aineiston tilastoanalyysi. Vesientutkimuslaitoksen julkaisuja 15. Helsinki: Vesihallitus, 1976. ISBN 951-46-2038-0. Teoksen verkkoversio (PDF) (viitattu 11.2.2023).
↑Ekholm, Matti: Suomen vesistöalueet. Vesi- ja ympäristöhallinnon julkaisuja – Sarja A 126. Helsinki: Vesi ja Ympäristöhallitus, 1993. ISBN 951-47-6860-4.