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Pimozide

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Pimozide
Nome IUPAC
1-[1-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-
4-piperidinil]-1,3-diidro-
2H-benzimidazol-2-one
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC28H29F2N3O
Massa molecolare (u)461,56
Numero CAS2062-78-4
Numero EINECS218-171-7
Codice ATCN05AG02
PubChem16362
DrugBankDBDB01100
SMILES
C1CN(CCC1N2C3=CC=CC=C3NC2=O)CCCC(C4=CC=C(C=C4)F)C5=CC=C(C=C5)F
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		orale
Dati farmacocinetici
Biodisponibilitàvariabile tra 40 e 50%
Metabolismoepatico, tramite il citocromo P450, isoenzima 3A e 1A2.
Emivita2-3 giorni (circa 55 ore)
Escrezioneurinaria, in misura minore nelle feci
Indicazioni di sicurezza
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Pimozide è un farmaco antipsicotico, derivato della difenilbutilpiperidina (similmente a penfluridolo e fluspirilene). È stato sintetizzato nei laboratori della Janssen Pharmaceutica nel 1963. Ha una elevata potenza rispetto alla clorpromazina (il rapporto è di circa 50 a 1). Sulla base del peso è ancora più potente dell'aloperidolo. Il farmaco presenta particolari indicazioni neurologiche nella Sindrome di Tourette e nei soggetti affetti da tic non rispondenti ad altri farmaci. In Italia il farmaco è venduto dalla società farmaceutica Janssen-Cilag con il nome commerciale di Orap, nella forma farmaceutica di compresse da 4 mg.

Farmacodinamica

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Pimozide è dotata di attività psicotropa e psicolettica. I principali effetti sono simili a quelli dell'aloperidolo e della fenotiazina. La sua azione si esplica sostanzialmente tramite un blocco recettoriale dopaminergico a livello del sistema nervoso centrale (SNC). Sembra infatti essere un antagonista piuttosto selettivo dei recettori D2 della dopamina. Pimozide blocca i seguenti recettori post-sinaptici:

  • Blocco molto forte: recettori D2
  • Blocco forte: recettori D3, α1-adrenergici, 5-HT2A
  • Blocco moderato: recettori D1, D4, α2-adrenergici
  • Blocco debole: mACh, H1
  • Blocco estremamente debole: 5-HT1A

Come altri agenti antipsicotici determina anche vari altri effetti sul sistema nervoso centrale (ad esempio sui recettori dell'acido γ-aminobutirrico, GABA) che non sono stati completamente caratterizzati.

Farmacocinetica

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Dopo somministrazione per via orale pimozide viene lentamente assorbita dal tratto gastrointestinale, in modo variabile ma generalmente in una percentuale superiore al 50%. Il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto entro 6-8 ore (in un range che varia tra le 4 e 12 ore) dopo l'assunzione. Dopo l'assorbimento pimozide si distribuisce nei tessuti umani e nei fluidi corporei con le concentrazioni più elevate che vengono raggiunte nel fegato, nei polmoni, nei reni e nel cuore. L'entità del legame con le proteine plasmatiche non è nota. Il farmaco appare soggetto ad un vasto effetto di primo passaggio. Il metabolismo avviene principalmente attraverso una reazione di N-dealchilazione ossidativa nel fegato, catalizzata dal CYP3A4 e, in misura inferiore, da CYP1A2. Studi eseguiti sugli animali suggeriscono che i metaboliti siano inattivi. L'eliminazione è principalmente per via urinaria (circa il 40%), quasi completamente sotto forma di metaboliti, e in misura minore, nelle feci (circa 15%). L'emivita del farmaco è di circa 55 ore (2-3 giorni).[1][2]

Usi clinici

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Pimozide trova indicazione, come terapia antipsicotica di mantenimento e di lunga durata, nei soggetti affetti da schizofrenia[3] e psicosi cronica con disturbi deliranti.[4][5][6] Può essere utilizzata anche nella fase acuta in soggetti in cui il comportamento aggressivo, l'agitazione psicomotoria o l'ansia grave non rappresentino i sintomi dominanti del quadro clinico. Un'ulteriore indicazione è data dal trattamento della sindrome di Gilles de la Tourette[7][8][9][10] e dei tic resistenti,[11][12][13] oltre che di quelle forme intermedie tra schizofreniche e forme nevrotiche (ad esempio negli stati paranoidi e schizoidi) che si associano a difficoltà dei rapporti sociali.

Effetti collaterali ed indesiderati

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Pimozide può avere gravi effetti collaterali, potenzialmente fatali. Come con altri antagonisti della dopamina pimozide può causare vari effetti avversi extrapiramidali, tra cui la discinesia tardiva e la sindrome del coniglio. La frequenza degli effetti collaterali extrapiramidali è piuttosto elevata.
È possibile che si verifichi anche una sindrome neurolettica maligna. In particolare pimozide è nota per aver causato lo spiacevole effetto collaterale di tipo extrapiramidale noto come acatisia (l'impossibilità di stare fermi o seduti, a causa di irrequietezza continua) in una elevata percentuale dei pazienti che l'assumono.[14] Questa "inquietudine" a volte può essere trattata con farmaci anticolinergici (principalmente benztropine), beta-bloccanti o benzodiazepine, in particolare il clonazepam. Pimozide non possiede significative proprietà sedative, ma in alcuni pazienti si comporta come un leggero stimolante delicato. Se il farmaco viene somministrato subito prima di andare a dormire, può provocare insonnia. Eccitazione, nervosismo, irrequietezza, irritabilità, tensione, ansia, incubi sono tutti una serie di disturbi che possono essere associati all'assunzione della molecola. In un certo numero di pazienti il farmaco può anche causare depressione, di entità tale da poter causare il suicidio. Pimozide può anche determinare alcuni effetti indesiderati di tipo anticolinergico, come ad esempio secchezza delle fauci, costipazione, disfunzioni della minzione, difficilmente di rilevante importanza clinica. Pimozide, determinando un abbassamento della soglia convulsiva e un'aumentata eccitabilità neurologica, può raramente causare convulsioni del tipo grande male.[15][16][17] I pazienti con epilessia pertanto debbono mantenere la terapia anticonvulsivante già in atto.

In corso di terapia decisamente più preoccupante è una incidenza, relativamente alta, della sindrome del QT lungo, che può portare ad aritmie quali tachicardia ventricolare, torsioni di punta e fibrillazione ventricolare con evoluzione verso l'arresto cardiaco.[18][19][20]

Pimozide, come altri farmaci neurolettici, si ritiene possieda effetti endocrini e possa causare iperprolattinemia, che a sua volta può determinare galattorrea, ginecomastia, oligomenorrea o amenorrea, e disfunzione erettile.[21]

Controindicazioni

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La molecola è controindicata nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti della formulazione farmaceutica. È inoltre controindicato nei pazienti affetti da depressione maggiore e malattia di Parkinson, nei soggetti con grave cardiopatia (ad esempio recente infarto acuto del miocardio, insufficienza cardiaca scompensata, aritmie trattate con antiaritmici di classe Ia e III) oppure storia familiare di aritmia o torsione di punta. Non deve essere utilizzata in concomitanza a farmaci che inibiscono il sistema enzimatico CYP 3A4 (ad esempio antimicotici derivati azolici, alcuni antivirali della classe degli inibitori della proteasi, macrolidi, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina nefazodone) e farmaci inibitori del sistema CYP 2D6 (chinidina).

Interazioni

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  • Farmaci che prolungano il QT: antiaritmici della classe Ia (ad esempio procainamide, chinidina, disopiramide) e classe III (come sotalolo e amiodarone), certi antistaminici, certi antipsicotici ed alcuni antimalarici (chinina e meflochina) non devono essere co-somministrati con pimozide per il rischio di insorgenza di sindrome del QT lungo.
  • Diuretici: questi farmaci ed altre molecole dotate della proprietà di determinare una alterazioni degli elettroliti, in particolare quelle sostanze che possono causare ipopotassiemia, non dovrebbero essere associate alla pimozide per l'incremento di rischio di gravi aritmie cardiache.
  • Inibitori del sistema enzimatico CYP3A4: antimicotici con struttura azolica (itraconazolo, ketoconazolo), alcuni antivirali appartenenti agli inibitori della proteasi (ritonavir ed altri), certi antibiotici macrolidi(claritromicina,[22][23] eritromicina) ed il nefazodone inibiscono il metabolismo di pimozide, i cui livelli plasmatici quindi si innalzano notevolmente.[24]
  • Chinidina: riduzione del metabolismo di pimozide per inibizione dell'isoenzima CYP2D6 con conseguente incremento dei livelli plasmatici dell'antipsicotico.
  • Succo di pompelmo: la somministrazione contemporanea di pimozide va evitata, dal momento che il succo di pompelmo inibisce il metabolismo dei farmaci metabolizzati tramite CYP3A4.[24]

Note

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  1. ^ FR. Sallee, BG. Pollock; RL. Stiller; S. Stull; G. Everett; JM. Perel, Pharmacokinetics of pimozide in adults and children with Tourette's syndrome., in J Clin Pharmacol, vol. 27, n. 10, ottobre 1987, pp. 776-81, PMID 3480904.
  2. ^ H. Bekemeier, I. Fichtner; W. Schmollack, [The pharmacokinetics and metabolism of 14C- pimozide in the rat]., in Pharmazie, vol. 30, n. 11, novembre 1975, pp. 728-30, PMID 1219774.
  3. ^ J. Rathbone, T. McMonagle, Pimozide for schizophrenia or related psychoses., in Cochrane Database Syst Rev, n. 3, 2007, pp. CD001949, DOI:10.1002/14651858.CD001949.pub2, PMID 17636692.
  4. ^ LA. Opler, SS. Feinberg, The role of pimozide in clinical psychiatry: a review., in J Clin Psychiatry, vol. 52, n. 5, maggio 1991, pp. 221-33, PMID 2033030.
  5. ^ A. Munro, H. Mok, An overview of treatment in paranoia/delusional disorder., in Can J Psychiatry, vol. 40, n. 10, dicembre 1995, pp. 616-22, PMID 8681259.
  6. ^ TC. Manschreck, NL. Khan, Recent advances in the treatment of delusional disorder., in Can J Psychiatry, vol. 51, n. 2, febbraio 2006, pp. 114-9, PMID 16989110.
  7. ^ CL. Colvin, RM. Tankanow, Pimozide: use in Tourette's syndrome., in Drug Intell Clin Pharm, vol. 19, n. 6, giugno 1985, pp. 421-4, PMID 3891283.
  8. ^ DJ. Cohen, MA. Riddle; JF. Leckman, Pharmacotherapy of Tourette's syndrome and associated disorders., in Psychiatr Clin North Am, vol. 15, n. 1, marzo 1992, pp. 109-29, PMID 1549543.
  9. ^ MM. Robertson, JS. Stern, Gilles de la Tourette syndrome: symptomatic treatment based on evidence., in Eur Child Adolesc Psychiatry, 9 Suppl 1, 2000, pp. I60-75, PMID 11140781.
  10. ^ YS. Silay, J. Jankovic, Emerging drugs in Tourette syndrome., in Expert Opin Emerg Drugs, vol. 10, n. 2, maggio 2005, pp. 365-80, DOI:10.1517/14728214.10.2.365, PMID 15934872.
  11. ^ AK. Shapiro, E. Shapiro; G. Fulop, Pimozide treatment of tic and Tourette disorders., in Pediatrics, vol. 79, n. 6, giugno 1987, pp. 1032-9, PMID 3295739.
  12. ^ I. Sindø, JI. Jørgensen, [Treatment of tics in Tourette syndrome with atypical antipsychotic drugs]., in Ugeskr Laeger, vol. 164, n. 32, agosto 2002, pp. 3755-9, PMID 12362607.
  13. ^ T. Pringsheim, C. Marras, Pimozide for tics in Tourette's syndrome., in Cochrane Database Syst Rev, n. 2, 2009, pp. CD006996, DOI:10.1002/14651858.CD006996.pub2, PMID 19370666.
  14. ^ AE. Lang, Withdrawal akathisia: case reports and a proposed classification of chronic akathisia., in Mov Disord, vol. 9, n. 2, marzo 1994, pp. 188-92, DOI:10.1002/mds.870090211, PMID 8196681.
  15. ^ AP. Oliver, DJ. Luchins; RJ. Wyatt, Neuroleptic-induced seizures. An in vitro technique for assessing relative risk., in Arch Gen Psychiatry, vol. 39, n. 2, febbraio 1982, pp. 206-9, PMID 6175290.
  16. ^ F. Pisani, G. Oteri; C. Costa; G. Di Raimondo; R. Di Perri, Effects of psychotropic drugs on seizure threshold., in Drug Saf, vol. 25, n. 2, 2002, pp. 91-110, PMID 11888352.
  17. ^ D. Hedges, K. Jeppson; P. Whitehead, Antipsychotic medication and seizures: a review., in Drugs Today (Barc), vol. 39, n. 7, luglio 2003, pp. 551-7, PMID 12973403.
  18. ^ B. Drolet, G. Rousseau; P. Daleau; R. Cardinal; C. Simard; J. Turgeon, Pimozide (Orap) prolongs cardiac repolarization by blocking the rapid component of the delayed rectifier potassium current in native cardiac myocytes., in J Cardiovasc Pharmacol Ther, vol. 6, n. 3, luglio 2001, pp. 255-60, PMID 11584332.
  19. ^ AH. Glassman, JT. Bigger, Antipsychotic drugs: prolonged QTc interval, torsade de pointes, and sudden death., in Am J Psychiatry, vol. 158, n. 11, novembre 2001, pp. 1774-82, PMID 11691681.
  20. ^ PA. Alvarez, J. Pahissa, QT alterations in psychopharmacology: proven candidates and suspects., in Curr Drug Saf, vol. 5, n. 1, gennaio 2010, pp. 97-104, PMID 20210726.
  21. ^ Y. Roke, PN. van Harten; AM. Boot; JK. Buitelaar, Antipsychotic medication in children and adolescents: a descriptive review of the effects on prolactin level and associated side effects., in J Child Adolesc Psychopharmacol, vol. 19, n. 4, agosto 2009, pp. 403-14, DOI:10.1089/cap.2008.0120, PMID 19702492.
  22. ^ DA. Flockhart, MD. Drici; T. Kerbusch; N. Soukhova; E. Richard; PL. Pearle; SK. Mahal; VJ. Babb, Studies on the mechanism of a fatal clarithromycin-pimozide interaction in a patient with Tourette syndrome., in J Clin Psychopharmacol, vol. 20, n. 3, giugno 2000, pp. 317-24, PMID 10831018.
  23. ^ Z. Desta, T. Kerbusch; DA. Flockhart, Effect of clarithromycin on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of pimozide in healthy poor and extensive metabolizers of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6)., in Clin Pharmacol Ther, vol. 65, n. 1, gennaio 1999, pp. 10-20, DOI:10.1016/S0009-9236(99)70117-7, PMID 9951426.
  24. ^ a b GK. Dresser, JD. Spence; DG. Bailey, Pharmacokinetic-pharmacodynamic consequences and clinical relevance of cytochrome P450 3A4 inhibition., in Clin Pharmacokinet, vol. 38, n. 1, gennaio 2000, pp. 41-57, PMID 10668858.

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