Policitemia vera

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Policitemia vera
Striscio di sangue periferico di un paziente con policitemia vera
Specialitàematologia
Classificazione e risorse esterne (EN)
ICD-O9950/3
OMIM263300
MeSHD011087
MedlinePlus000589
Sinonimi
Morbo di Osler-Vaquez
Malattia di Di-Guglielmo
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La policitemia vera, anche nota come morbo di Osler-Vaquez o malattia di Di-Guglielmo, è una neoplasia mieloproliferativa cronica a carico delle cellule staminali del midollo osseo. Le cellule neoplastiche si dividono in modo incontrollato provocando un aumento totale delle cellule del sangue, soprattutto di eritrociti. Il nome policitemia è usato per indicare un aumento dei globuli rossi che è la caratteristica clinica della policitemia vera, anche se si può evidenziare un aumento modesto di leucociti e piastrine.

Patogenesi

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I meccanismi molecolari alla base della policitemia vera (PV) sono rimasti ignoti per molto tempo. È stato dimostrato che la maggior parte dei soggetti affetti, circa il 95%, porta una mutazione a carico di una protein tirosina-chinasi presente nelle cellule staminali chiamata Janus chinasi 2 (JAK2). Difatti nel 2005[1][2] è stata scoperta una mutazione attivatoria a carico di questa proteina in cui la posizione 617, recante un residuo di valina, è sostituita con l'amminoacido fenilalanina (V617F), tale mutazione è presente anche in una frazione minore di soggetti colpiti da trombocitemia essenziale e mielofibrosi primaria. Per queste patologie è stata individuata anche un'altra mutazione, quella a carico del gene codificante per il recettore della trombopoietina, denominato MPL, a livello del residuo di triptofano in posizione 515, che viene rimpiazzato dall'amminoacido leucina (W515L)[3]. A causa della mutazione, la chinasi JAK diventa "costitutivamente attiva": non ha bisogno dei soliti segnali extracellulari per la sua attivazione e allo stesso modo, è "resistente" ai segnali che dovrebbero portare alla sua naturale disattivazione.

Esistono, infine, dei casi in cui si ha trasmissione ereditaria della malattia: il difetto molecolare si ha carico dell'interazione tra l'ormone eritropoietina (EPO) e il suo recettore sulle cellule staminali.[4] L'interazione ormone-recettore sarebbe più lunga del normale, così da riprodursi un'eccessiva stimolazione cellulare e conseguente esagerata proliferazione.

Clinica

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La PV di solito viene scoperta casualmente e anche in soggetti del tutto asintomatici. I sintomi più comuni:

Altri segni della malattia sono arrossamenti della cute, con dolore e formicolio (eritromelalgia)[7], che migliora con l'assunzione di aspirina, e prurito[8] che compare specialmente dopo un bagno.[9] A causa dell'elevata densità sanguigna, un gran numero di soggetti può anche sviluppare una sindrome da ipercoagulabilità che può portare a trombosi a carico delle strutture cerebrali, cardiache, polmonari e degli arti inferiori.

Trattamento e decorso

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La forma di terapia più frequentemente usata in passato, e a volte anche oggi, sono i salassi[10], con cui si sottraggono periodicamente piccole quantità di sangue per riportare l'ematocrito verso la norma. I salassi non possono ovviamente rimuovere il problema che è di origine midollare, ma sono la via più veloce per evitare il rischio trombotico quando l'ematocrito indica dei valori soglia. Successivamente tutti i pazienti ricevono periodicamente farmaci atti a mantenere una bassa viscosità sanguigna quali aspirina, indobufene e ticlopidina.

La terapia farmacologica della PV è stata sempre molto palliativa. L'unico farmaco usato fino agli anni '70 era la fenilidrazina, dotata di potere emolitico poiché metabolizzata in un intermedio reattivo che genera perossido di idrogeno (acqua ossigenata). Il perossido è infatti il vero responsabile dell'emolisi dei globuli rossi indotta da questo farmaco.

Per lungo tempo l'altra opzione terapeutica è stata il fosforo radioattivo (P32) e, dagli anni '80 in poi, gli agenti alchilanti come il clorambucile. Un altro agente alchilante usato ancora oggi è il pipobroman, dotato di una certa selettività. È l'unico farmaco che assicura ai pazienti lunghe remissioni dalla malattia e può essere somministrato ad intervalli di tempo anche di molte settimane. Tuttavia questi agenti aumentano notevolmente il rischio di trasformazione leucemica della malattia che ha già una base mutazionale e pro-oncogenica di fondo.

Un'opzione più sicura è quella fornita dall'idrossiurea (HDU), una molecola molto semplice, ma molto particolare.[11] Sebbene molto più sicura degli alchilanti, l'HDU ha lo svantaggio di dover essere somministrata più frequentemente. Studi più approfonditi indicano però che ha un potere leucemogeno decisamente inferiore agli agenti alchilanti, comunque non nullo.[11]

Inibitori della chinasi JAK2

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Un'ultima speranza arriva dal potenziale impiego di molecole inibitrici specifiche per la chinasi JAK2. In natura simili molecole esistono già e sono state utilizzate in laboratorio per lo studio delle funzioni immunitarie. Un esempio è fornito dall'antibiotico isolato dalla herbimicina A, uno streptomicete (muffa), che è un generale inibitore delle tirosina chinasi che ha mostrato attività anche contro JAK2.[12]

Trial clinici piuttosto recenti dimostrano l'efficacia del ruxolitinib nel trattamento della policitemia vera, essendo esso un inibitore piuttosto selettivo della via JAK2/STAT responsabile dell'amplificazione proliferativa delle cellule progenitrici mieloidi.[13]

Alcuni inibitori sintetici usati in laboratorio hanno riportato attività inibitoria verso JAK2, quale la tirfostina B42 (o AG490)[14] e l'esabromo-cicloesano (HBCX).

Dalla scoperta della mutazione V617F responsabile della PV e delle altre mielopatie croniche sono stati sviluppati lo SD-1008[15], il TG101209[16], il TG101348[17], il CP-690,550[18], lo Z3[19] e il LS104[20], tutti dotati di elevatissima specificità per la chinasi JAK2. Questi composti, sottoposti negli ultimi anni a sperimentazione clinica intensa, conferiscono una selettività di trattamento decisamente superiore ai farmaci correnti. Data tale selettività di azione, ci si attenderebbe che la somministrazione di queste molecole possa avvenire con lunghi intervalli di tempo tra un ciclo di terapia e l'altro. Un ulteriore vantaggio, a differenza dei farmaci attualmente impiegati, sarebbe quello di una virtuale assenza di azione leucemogena.

Alcuni di questi, come il CP - 690,550, sono utilizzati con successo nel trattamento dell'artrite reumatoide, della colite ulcerosa e della psoriasi, che hanno alla base situazioni di tipo infiammatorio e autoimmune.[21]

Note

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  1. ^ (EN) Levine RL, Wadleigh M, Cools J et al., Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis, in Cancer Cell, vol. 7, n. 4, aprile 2005, pp. 387–97, DOI:10.1016/j.ccr.2005.03.023, PMID 15837627. URL consultato il 6 settembre 2023.
  2. ^ (EN) Baxter EJ, Scott LM, Campbell PJ et al., Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders, in Lancet, vol. 365, n. 9464, 2005, pp. 1054–61, DOI:10.1016/S0140-6736(05)71142-9, PMID 15781101. URL consultato il 6 settembre 2023.
  3. ^ (EN) Akpınar TS, Hançer VS, Nalçacı M, Diz-Küçükkaya R, MPL W515L/K Mutations in Chronic Myeloproliferative Neoplasms, in Turk J Haematol, vol. 30, n. 1, marzo 2013, pp. 8–12, DOI:10.4274/tjh.65807, PMC 3781658, PMID 24385746. URL consultato il 6 settembre 2023.
  4. ^ (EN) Celeste Bento et al., Primary Familial and Congenital Polycythemia, su ncbi.nlm.nih.gov, 2016. URL consultato il 6 settembre 2023.
  5. ^ (EN) Torgano G, Mandelli C, Massaro P et al., Gastroduodenal lesions in polycythaemia vera: frequency and role of Helicobacter pylori, in Br J Haematol, vol. 117, n. 1, 2002, pp. 198–202, DOI:10.1046/j.1365-2141.2002.03380.x, PMID 11918555.
  6. ^ (EN) Parnes A, Ravi A, Polycythemia and Thrombocytosis, in Prim Care, vol. 43, n. 4, dicembre 2016, pp. 589–605, DOI:10.1016/j.pop.2016.07.011, PMID 27866579. URL consultato il 6 settembre 2023.
  7. ^ (EN) van Genderen P, Michiels J, Erythromelalgia: a pathognomonic microvascular thrombotic complication in essential thrombocythemia and polycythemia vera, in Semin Thromb Hemost, vol. 23, n. 4, 1997, pp. 357–63, DOI:10.1055/s-2007-996109, PMID 9263352.
  8. ^ (EN) Saini KS, Patnaik MM, Tefferi A, Polycythemia vera-associated pruritus and its management, in Eur J Clin Invest, vol. 40, n. 9, 2010, pp. 828–34, DOI:10.1111/j.1365-2362.2010.02334.x, PMID 20597963.
  9. ^ (EN) Jackson N, Burt D, Crocker J, Boughton B, Skin mast cells in polycythaemia vera: relationship to the pathogenesis and treatment of pruritus, in Br J Dermatol, vol. 116, n. 1, 1987, pp. 21–9, DOI:10.1111/j.1365-2133.1987.tb05787.x, PMID 3814512.
  10. ^ Di Pollina L, Mulligan R, Juillerat Van der Linden A, Michel JP, Gold G, Cognitive impairment in polycythemia vera: partial reversibility upon lowering of the hematocrit, in Eur Neurol, vol. 44, n. 1, 2000, pp. 57–9, DOI:10.1159/000008194, PMID 10894997. URL consultato il 6 settembre 2023.
  11. ^ a b (EN) Polycythemia vera - Diagnosis and treatment - Mayo Clinic, su mayoclinic.org. URL consultato l'11 marzo 2022.
  12. ^ Okabe M, Uehara M, New insight into oncoprotein-targeted antitumor effect: herbimycin A as an antagonist of protein tyrosine kinase against Ph1-positive leukemia cells, in Leuk Lymphoma, vol. 12, n. 1-2, dicembre 1993, pp. 41–9, DOI:10.3109/10428199309059570, PMID 8161936. URL consultato il 6 settembre 2023.
  13. ^ Tefferi A, Vannucchi AM, Barbui T, Polycythemia vera treatment algorithm 2018, in Blood Cancer J, vol. 8, n. 1, gennaio 2018, p. 3, DOI:10.1038/s41408-017-0042-7, PMC 5802495, PMID 29321547. URL consultato il 6 settembre 2023.
  14. ^ Caceres-Cortes JR, A potent anti-carcinoma and anti-acute myeloblastic leukemia agent, AG490, in Anticancer Agents Med Chem, vol. 8, n. 7, ottobre 2008, pp. 717–22, DOI:10.2174/187152008785914752, PMID 18855573. URL consultato il 6 settembre 2023.
  15. ^ Liu Z, Gan L, Zhou Z, Jin W, Sun C, SOCS3 promotes inflammation and apoptosis via inhibiting JAK2/STAT3 signaling pathway in 3T3-L1 adipocyte, in Immunobiology, vol. 220, n. 8, agosto 2015, pp. 947–53, DOI:10.1016/j.imbio.2015.02.004, PMID 25720636. URL consultato il 6 settembre 2023.
  16. ^ Zhang Y, Li J, Zhong H, Xiao X, Wang Z, Cheng Z, Hu C, Zhang G, Liu S, The JAK2 inhibitor TG101209 exhibits anti-tumor and chemotherapeutic sensitizing effects on Burkitt lymphoma cells by inhibiting the JAK2/STAT3/c-MYB signaling axis, in Cell Death Discov, vol. 7, n. 1, settembre 2021, pp. 268, DOI:10.1038/s41420-021-00655-1, PMC 8481535, PMID 34588425. URL consultato il 6 settembre 2023.
  17. ^ Tefferi A, Primary myelofibrosis: 2021 update on diagnosis, risk-stratification and management, in Am J Hematol, vol. 96, n. 1, gennaio 2021, pp. 145–162, DOI:10.1002/ajh.26050, PMID 33197049. URL consultato il 6 settembre 2023.
  18. ^ Vijayakrishnan L, Venkataramanan R, Gulati P, Treating inflammation with the Janus kinase inhibitor CP-690,550, in Trends Pharmacol Sci, vol. 32, n. 1, gennaio 2011, pp. 25–34, DOI:10.1016/j.tips.2010.10.004, PMID 21144599. URL consultato il 6 settembre 2023.
  19. ^ Sayyah J, Magis A, Ostrov DA, Allan RW, Braylan RC, Sayeski PP, Z3, a novel Jak2 tyrosine kinase small-molecule inhibitor that suppresses Jak2-mediated pathologic cell growth, in Mol Cancer Ther, vol. 7, n. 8, agosto 2008, pp. 2308–18, DOI:10.1158/1535-7163.MCT-08-0279, PMC 2579271, PMID 18723478. URL consultato il 6 settembre 2023.
  20. ^ Lipka DB, Hoffmann LS, Heidel F, Markova B, Blum MC, Breitenbuecher F, Kasper S, Kindler T, Levine RL, Huber C, Fischer T, LS104, a non-ATP-competitive small-molecule inhibitor of JAK2, is potently inducing apoptosis in JAK2V617F-positive cells, in Mol Cancer Ther, vol. 7, n. 5, maggio 2008, pp. 1176–84, DOI:10.1158/1535-7163.MCT-07-2215, PMID 18483305. URL consultato il 6 settembre 2023.
  21. ^ McLornan DP, Pope JE, Gotlib J, Harrison CN, Current and future status of JAK inhibitors, in Lancet, vol. 398, n. 10302, agosto 2021, pp. 803–816, DOI:10.1016/S0140-6736(21)00438-4, PMID 34454676. URL consultato il 6 settembre 2023.

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