Nella stagione 2000-2001 la Reggina, sempre allenata da Franco Colomba ha esordito con una prestigiosa vittoria (2-1) contro l'Inter, ma poi ha subito una serie di otto sconfitte consecutive che hanno demoralizzato l'ambiente, la squadra calabrese è riuscita nel corso del torneo a rimettersi in corsa per centrare l'obiettivo della permanenza nella massima serie, agganciando Lecce e Verona al termine del torneo in quindicesima posizione, grazie alla vittoria sul Milan (2-1) il 17 giugno sul filo di lana del campionato, Bari Napoli e Vicenza erano già retrocesse. Per stabilire la quarta retrocessa si è tenuto conto della classifica avulsa con Verona e Lecce, i salentini si sono trovati salvi, mentre la Reggina ha dovuto giocarsi la permanenza contro il Verona, in un doppio spareggio, all'andata a Verona ha perso (1-0) e la vittoria degli amaranto (2-1) nel ritorno al Granillo non è bastata per salvarsi, con gli amaranto che conducevano (2-0) e quindi erano salvi, fino a cinque minuti dal termine, poi retrocessi a causa della regola dei gol fuori casa. Nella Coppa Italia la Reggina è stata eliminata dall'Atalanta nel doppio confronto del primo turno. La squadra reggina si è giovata ancora dello sponsor tecnico Asics e lo sponsor di maglia la Mauro Caffè. Gli abbonamenti sottoscritti per questa bella ma sfortunata stagione sono stati ben 22.500.