Transición mesenquimal-epitelial
Unha transición mesenquimal–epitelial (TME ou, nas súas siglas en inglés, MET) é un proceso biolóxico reversible que consiste na transformación progresiva de células de tipo fusiforme ou multipolares móbiles en grupos planos de células polarizadas que constitúen epitelios. A TME é o proceso inverso da transición epitelial-mesenquimal (TEM). As células mesenquimais, a diferenza das células epiteliais (as cales son estacionarias e están caracterizadas por polaridade apical-basal, presenza de unións herméticas, e a expresión de marcadores de adhesión célula-célula como a E-cadherina), non establecen contactos célula-célula maduros, poden invadir tecidos a traves da matriz extracelular, e expresan marcadores como a vimentina, fibronectina, N-cadherina, Twist, e Snail.[1][2] A TME ten lugar durante o desenvolvemento normal, na metástase do cancro, e nas reprogramación de células nai pluripotentes inducidas.
A TME no desenvolvemento
[editar | editar a fonte]Durante a embrioxénese e o desenvolvemento inicial, as células cambian reversiblemente entre diferentes fenotipos celulares por medio da TME e do seu proceso inverso o TEM. A TME durante o desenvolvemento foi estudada estensamente principalmente na embrioxénese durante a nefroxénese,[3] mais tamén ocorre na somitoxénese,[4] cardioxénese,[5] e a hepatoxénese.[6] Aínda que o mecanismo mediante o que ocorre a TEM durante a morfoxénese de cada órgano é similar en todos eles en que os xenes asociados a epitelios son regulados á alza e os xenes asociados ao mesénquima son regulados á baixa, cada proceso ten unha vía de sinalización única que induce a TME e os cambios nos perfís de expresión xénica.
Un exemplo disto é a ontoxénese dos riles, que é a TME mellor descrita. O ril dos mamíferos está formado principalmente por dúas estruturas iniciaisː a xema uretérica e o mesénquima nefroxénico, que forman o conduto colector e os nefróns, respectivamente. Durante a ontoxénese dos riles, ten lugar a indución recíproca do epitelio da xema uretérica e o mesénquima nefroxénico. A medida que crece a xema uretérica fóra do conduto de Wolff, o mesénquima nefroxénico induce a ramificación da xema uretérica. Ao mesmo tempo, a xema uretérica induce a condensación do mesénquima nefroxénico arredor da xema e sofre TME para formar o epitelio renal, que finalmente forma os nefróns.[7] Varios factores de crecemento, integrinas, moléculas de adhesión celular, e protooncoxenes, como c-ret, c-ros, e c-met, median a indución recíproca en metanefróns e a conseguinte TME.[8]
Outro exemplo de TME no desenvolvemento ocorre durante a somitoxénese. Os somitas dos vertebrados, que son os precursores dos ósos axiais e dos músculos esqueléticos do tronco, fórmanse pola maduración do mesoderma presomítico. O mesoderma presomítico está composto de células mesenquimais, e sofre segmentación ao delinear as fronteiras dos somitas ( somitoxénese). Cada somita está encapsulado por un epitelio, inicialmente feito de células mesenquimais, que despois experimentan TME. Na TME somítica nos polos cómpren dúas GTPases da familia Rho chamadas Cdc42 e Rac1, e o factor de transcrición Paraxis.[4]
A TME no cancro
[editar | editar a fonte]Aínda que se sabe relativamente pouco do papel que exerce a TME no cancro se a comparamos co amplamente estudado papel da TEM na metástase de tumores, a TME crese que participa no establecemento e estabilización de metástases distantes ao permitir que as células cancerosas recuperen propiedades epiteliais e se integren en órganos afastados do foco canceroso inicial.[9] Nos últimos anos, os investigadores empezaron a investigar TME como unha das moitas dianas terapéuticas potenciais na prevención de metástases.
A TME na reprogramación de células iPS
[editar | editar a fonte]Para que as células somáticas se reprogramen dando lugar a células nai pluripotentes inducidas ou células iPS (do inglés induce pluripotent stem cells) deben ter lugar varios procesos. A reprogramación a células iPS, tamén chamada reprogramación de células somáticas, pode conseguirse pola expresión ectópica de Oct4, Klf4, Sox2, e c-Myc (OKSM).[10] Despois da súa indución, os fibroblastos de rato deben sufrir a TME para comezar con éxito a fase de iniciación da reprogramación. Os xenes asociados a epitelios como os E-cadherina/Cdh1, Cldns −3, −4, −7, −11, ocludina (Ocln), molécula de adhesión celular epitelial (Epcam), e o homólogo 3 de Crumbs (Crb3), están todos regulados á alza antes de que fose activada Nanog, que é un factor de transcrición clave para o mantemento da pluripotencia. Adicionalmente, os xenes asociados ao mesénquima como Snail, Slug, Zeb −1, −2, e N-cadherina están regulados á baixa nos primeiros cinco días despois da indución de OKSM.[11] A adición de TGF-β1 exóxeno, que bloquea o TME, fai diminuír a eficiencia da reprogramación iPS significativamente.[12] Eses descubrimentos son todos concordantes coas observacións previas de que as células nai embrionais lembran as células epiteliais e expresan E-cadherina.[1]
Estudos recentes indican que a expresión ectópica de Klf4 na reprogramación a células iPS poden ser especificamente responsables da indución da expresión de E-cadherina ao unirse ás rexións promotoras e ao primeiro intrón de CDH1 (o xene que codifica a E-cadherina).[12]
Notas
[editar | editar a fonte]- ↑ 1,0 1,1 Baum B, Settleman J, Quinlan MP. (2008). "Transitions between epithelial and mesenchymal states in development and disease". Semin Cell Dev Biol 19 (3): 294–308. PMID 18343170. doi:10.1016/j.semcdb.2008.02.001.
- ↑ Thiery JP. (2002). "Epithelial-mesenchymal transitions in tumour progression". Nat Rev Cancer 2 (6): 442–54. PMID 12189386. doi:10.1038/nrc822.
- ↑ Davies JA. (1996). "Mesenchyme to epithelium transition during development of the mammalian kidney tubule". Acta Anat 156 (3): 187–201. PMID 9124036. doi:10.1159/000147846.
- ↑ 4,0 4,1 Nakaya Y, Kuroda S, Katagiri YT, Kaibuchi K, Takahashi Y. (2004). "Mesenchymal-epithelial transition during somitic segmentation is regulated by differential roles of Cdc42 and Rac1". Dev Cell 7 (3): 425–38. PMID 15363416. doi:10.1016/j.devcel.2004.08.003.
- ↑ Nakajima Y, Yamagishi T, Hokari S, Nakamura H. (2000). "Mechanisms involved in valvuloseptal endocardial cushion formation in early cardiogenesis: roles of transforming growth factor (TGF)-beta and bone morphogenetic protein (BMP)". Anat Rec 258 (2): 119–27. PMID 10645959. doi:10.1002/(SICI)1097-0185(20000201)258:2<119::AID-AR1>3.0.CO;2-U.
- ↑ Li B, Zheng YW, Sano Y, Taniguchi H. (2011). Abdelhay, Eliana, ed. "Evidence for mesenchymal-epithelial transition associated with mouse hepatic stem cell differentiation". PLoS ONE 6 (2): e17092. PMC 3037942. PMID 21347296. doi:10.1371/journal.pone.0017092.
- ↑ Kreidberg JA, Sariola H, Loring JM, Maeda M, Pelletier J, Housman D, Jaenisch R. (1993). "WT-1 is required for early kidney development". Cell 74 (4): 679–91. PMID 8395349. doi:10.1016/0092-8674(93)90515-R.
- ↑ Horster MF, Braun GS, Huber SM. (1999). "Embryonic Renal Epithelia: Induction, Nephrogenesis, and Cell Differentiation". Physiol Rev 79 (4): 1157–91. PMID 10508232.
- ↑ Yang J, Weinberg RA. (2008). "Epithelial-mesenchymal transition: at the crossroads of development and tumor metastasis". Dev Cell 14 (6): 818–26. PMID 18539112. doi:10.1016/j.devcel.2008.05.009.
- ↑ Takahashi K, Yamanaka S. (2006). "Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors". Cell 126 (6): 652–5. PMID 16904174. doi:10.1016/j.cell.2006.07.024.
- ↑ Samavarchi-Tehrani P, Golipour A, David L, Sung HK, Beyer TA, Datti A, Woltjen K, Nagy A, Wrana JL. (2010). "Functional genomics reveals a BMP-driven mesenchymal-to-epithelial transition in the initiation of somatic cell reprogramming". Cell Stem Cell 7 (1): 64–77. PMID 20621051. doi:10.1016/j.stem.2010.04.015.
- ↑ 12,0 12,1 Li R, Liang J, Ni S, Zhou T, Qing X, Li H, He W, Chen J, Li F, Zhuang Q, Qin B, Xu J, Li W, Yang J, Gan Y, Qin D, Feng S, Song H, Yang D, Zhang B, Zeng L, Lai L, Esteban MA, Pei D. (2010). "A mesenchymal-to-epithelial transition initiates and is required for the nuclear reprogramming of mouse fibroblasts". Cell Stem Cell 7 (1): 51–63. PMID 20621050. doi:10.1016/j.stem.2010.04.014.
