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{{Vedi anche|COVID-19}} Vedi anche: COVID-19 drug repurposing research; Treatment and management of COVID-19

Gestione e trattamento del Covid-19

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La gestione di COVID-19 include cure di supporto, che possono includere fluidoterapia, supporto con ossigeno e supporto di altri organi vitali interessati.[1][2][3] L'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) sta includendo il desametasone nelle linee guida per il trattamento dei pazienti ospedalizzati, e se ne raccomanda la considerazione nelle linee guida australiane per i pazienti che necessitano di ossigeno.[4][5] Il CDC raccomanda a coloro che sospettano di essere portatori del virus di indossare una semplice maschera facciale.[6] L'Ossigenazione extracorporea della membrana (ECMO) è stato utilizzato per affrontare il problema dell'insufficienza respiratoria, ma i suoi benefici sono ancora allo studio.[7][8]

L'igiene personale e uno stile di vita e una dieta sani sono stati raccomandati per migliorare l'immunità.[9] I trattamenti di supporto possono essere utili nei soggetti con sintomi lievi nella fase iniziale dell'infezione.[10] La respirazione nasale è suggerita come tale procedura basata su diversi studi peer review.[11][12]

L'OMS, la Commissione sanitaria nazionale cinese e il National Institutes of Health degli Stati Uniti hanno pubblicato raccomandazioni per prendersi cura delle persone ricoverate in ospedale con COVID-19.[13][14][15] Intensivisti e pneumologi negli Stati Uniti hanno raccolto raccomandazioni terapeutiche da varie agenzie in una risorsa gratuita, l'IBCC.[16][17]

Trattamento

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I farmaci antivirali sono in fase di studio per COVID-19, sebbene nessuno di essi si sia ancora dimostrato chiaramente efficace sulla mortalità negli studi randomizzati controllati pubblicati.[18]

L'autorizzazione all'uso di emergenza (EUA) di remdesivir è stata concessa negli Stati Uniti l'​​1 maggio 2020 alle persone ricoverate in ospedale con COVID-19 grave.[19][20] L'autorizzazione provvisoria è stata concessa considerando la mancanza di altri trattamenti specifici e che i suoi potenziali benefici sembrano superare i potenziali rischi.[19][21] Nel settembre 2020, a seguito di una revisione di ricerche successive, l'OMS ha raccomandato di non utilizzare remdesivir in nessun caso di COVID-19, poiché non vi sono prove valide di benefici.[22]

Nei casi più gravi, l'uso di corticosteroidi può ridurre il rischio di morte.[22]

L'assunzione di farmaci da banco contro il raffreddore,[23] l'assunzione di liquidi e il riposo possono aiutare ad alleviare i sintomi.[6] A seconda della gravità, possono essere necessari ossigenoterapia, fluidi per via endovenosa e supporto respiratorio.[24] La sicurezza e l'efficacia del plasma convalescente come opzione di trattamento richiede ulteriori ricerche.[25]

Altri studi stanno valutando se i farmaci esistenti possono essere utilizzati efficacemente contro COVID-19 o contro la reazione immunitaria ad esso.[18][26]

Il 16 giugno, il gruppo di ricerca dello studio RECOVERY ha rilasciato una dichiarazione secondo cui i loro risultati preliminari mostrano che il desametasone a basso dosaggio riduce la mortalità nei pazienti che ricevono supporto respiratorio,[27] anche se le revisioni precedenti avevano suggerito che l'uso di steroidi potrebbe peggiorare i risultati.[28]

A seguito della pubblicazione del preprint la domanda di desametasone è aumentata.[29] Demand for dexamethasone surged after publication of the preprint.[30] Il 2 settembre 2020, l'OMS ha raccomandato il trattamento con steroidi sistemici per i pazienti con sintomi gravi e critici, ma ha continuato a sconsigliarne l'uso per altri pazienti.[31]

Uno studio condotto nei principali ospedali negli Stati Uniti ha rilevato che nella maggior parte dei pazienti ospedalizzati con COVID-19 si sono verificati esami epatici anormali che si possono associare ad esiti clinici peggiori.[32] Il tocilizumab era significativamente associato nella relazione tra i farmaci usati per trattare la malattia e gli esami del fegato anormali, il che ha spinto gli studi per determinare se i risultati anormali fossero dovuti al coronavirus o al danno epatico indotto dal farmaco, secondo Michael Nathanson, direttore del Yale Liver Center e coautore dello studio.[33]

Farmaci

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Numerosi farmaci candidati sono in fase di studio, ma solamente il desametasone e il remdesivir sono gli unici farmaci che hanno mostrato un beneficio clinico in studi randomizzati controllati.[34][35]

Cortisonici sistemici

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Il desametasone può essere utilizzato solo per le persone che richiedono ossigeno supplementare. A seguito di un'analisi di sette studi randomizzati,[36] l'OMS raccomanda l'uso di corticosteroidi sistemici nelle linee guida per il trattamento di persone con malattie gravi o critiche e indica di non utilizzarli in persone che non soddisfano i criteri per malattie gravi.[37]

Remdesivir

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Nel novembre 2020, l'Organizzazione mondiale della sanità ha aggiornato la sua linea guida sulle terapie per COVID-19 includendo una raccomandazione condizionale contro l'uso di remdesivir, innescata dai risultati dello studio Solidarity trial dell'OMS.[38][39][necessita di aggiornamento]

Nel novembre 2020, la FDA ha rilasciato un'autorizzazione all'uso di emergenza (EUA) per la combinazione di baricitinib con remdesivir, per il trattamento di COVID-19 sospetto o confermato in laboratorio in persone ospedalizzate di età pari o superiore a due anni che richiedono ossigeno supplementare, ventilazione meccanica invasiva, o ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO).[40] I dati a sostegno dell'EUA per baricitinib combinato con remdesivir si basano su uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (ACTT-2), condotto dal National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID).[40] L'EUA è stata rilasciata a Eli Lilly and Company.[40]

Vitamina D

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La vitamina D è stata studiata per vedere se può aiutare a prevenire o ridurre la gravità delle infezioni da COVID-19, basandosi sui risultati in altre infezioni respiratorie acute.[41][42] Ci sono meccanismi immunologici che possono essere implicati e che includono effetti sulla tempesta di citochine e sulla sindrome da distress respiratorio acuto.[43] C'è stato particolare interesse data la significativa sovrapposizione dei fattori di rischio per una grave carenza di COVID-19 e vitamina D, tra cui obesità, età avanzata e origine etnica nera o asiatica, osservando che la carenza di vitamina D è comune in Europa e Stati Uniti in particolare all'interno di questi gruppi.[44][45] La raccomandazione generale di assumere integratori di vitamina D, in particolare visti i livelli di carenza di vitamina D nelle popolazioni occidentali, è stata ripetuta.[46][47]

Sono in corso numerosi studi clinici per esaminare qualsiasi ruolo specifico della vitamina D nella prevenzione e nella gestione di COVID-19.[48]

I risultati emergenti indicano un legame tra la carenza di vitamina D e la gravità della malattia. Una revisione sistematica e una meta-analisi di 27 pubblicazioni hanno rilevato che, sebbene la carenza di vitamina D non fosse associata a una maggiore probabilità di contrarre l'infezione da COVID-19, c'erano associazioni significative tra la carenza di vitamina D e la gravità della malattia, inclusi aumenti relativi. in ospedalizzazione e tassi di mortalità di circa l'80%.[49] In uno studio prospettico randomizzato controllato in pazienti con COVID-19, il metabolita della vitamina D calcifediolo, somministrato in dosi elevate, ha ridotto significativamente la probabilità di un esito grave, misurata dai ricoveri in terapia intensiva.[50]

Tuttavia, a partire dall'ottobre 2020, non vi è stata alcuna raccomandazione consultiva per l'uso specifico della vitamina D o dei suoi metaboliti per la terapia COVID-19.[51]

Altri farmaci attivi sulla malattia

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Altri trattamenti modificanti la malattia sono sotto esame, ma essi non sono raccomandati per l'uso clinico sulla base delle prove note al luglio 2020; questi trattamenti prevedono: Baloxavir marboxil, Favipiravir, Lopinavir / ritonavir, Ruxolitinib, clorochina, idrossiclorochina, plasma convalescente, interferone β-1a e colchicina.[52] Pure gli Inibitori delle JAK come il Baricitinib, è in fase di studio per il trattamento con COVID-19.[53]

I farmaci usati per prevenire la coagulazione del sangue, e la terapia anticoagulante con eparina a basso peso molecolare, sembra essere associata a risultati migliori quando sono stati usati nel trattamento dei casi di COVID-19 grave che mostra segni di coagulopatia (D-dimero elevato).[54]

Il 9 novembre 2020, la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha rilasciato un'autorizzazione all'uso di emergenza (EUA) per la terapia con anticorpi monoclonali sperimentali bamlanivimab per il trattamento del COVID-19 da lieve a moderato in pazienti adulti e pediatrici.[55] Gli anticorpi monoclonali sono proteine ​​prodotte in laboratorio che imitano la capacità del sistema immunitario di bloccare gli antigeni nocivi come i virus.[55]

Successivamente il 21 novembre 2020, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha rilasciato un'autorizzazione all'uso di emergenza (EUA) per casirivimab e imdevimab da somministrare insieme nel trattamento del COVID-19 da lieve a moderato in persone di età pari o superiore a dodici anni di peso almeno 40 chilogrammi risultati positivi del test virale SARS-CoV-2 diretto e che siano ad alto rischio di progredire a COVID-19 grave.[55] Questo include anche coloro che hanno 65 anni o più o che hanno determinate condizioni mediche croniche.[55]

Farmaci per la gestione dei sintomi

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Per i sintomi, i medici raccomandano il paracetamolo (acetaminofene) rispetto all'ibuprofene per un uso di prima linea.[56][57][58] L'OMS e l'NIH non si oppongono all'uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) come l'ibuprofene per i sintomi,[59][60] e la FDA afferma che attualmente non ci sono prove che i FANS peggiorano i sintomi del COVID-19.[61]

Sebbene siano state sollevate preoccupazioni teoriche sugli ACE inibitori e sui bloccanti del recettore dell'angiotensina, al 19 marzo 2020 dai dati noti non ci sono prove sufficienti per giustificare l'interruzione di questi farmaci.[59][62][63][64] Uno studio del 22 aprile 2020 ha rilevato che le persone con COVID-19 e ipertensione avevano una mortalità per tutte le cause inferiore quando assumevano questi farmaci.[65]

In gravidanza

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Alla fine del 2020, la maggior parte degli studi clinici relativi alla SARS-CoV-2 hanno escluso o incluso solo poche donne in gravidanza o in allattamento. Questa limitazione rende difficile formulare raccomandazioni terapeutiche basate sull'evidenza in questi pazienti e potenzialmente limita le loro opzioni di trattamento COVID-19. Il CDC degli Stati Uniti, quando si trattano donne in gravidanza con farmaci sperimentali, raccomanda che il processo decisionale venga condiviso tra la paziente e il team clinico.[66]

Terapie sperimentali

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Farmaci antivirali

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La ricerca sui potenziali trattamenti è iniziata nel gennaio 2020[67] e diversi farmaci antivirali sono in fase di sperimentazione clinica.[68][69] Remdesivir sembra essere il più promettente.[70] Sebbene lo sviluppo di nuovi farmaci possa richiedere fino al 2021,[71] molti dei farmaci in fase di sperimentazione sono già approvati per altri usi o sono già in fase di sperimentazione avanzata.[72] I farmaci antivirali possono essere provati nelle persone con malattia grave.[73] L'OMS ha raccomandato ai volontari di prendere parte a prove sull'efficacia e la sicurezza di potenziali trattamenti.[74]

Siero iperimmune

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Il siero convalescente o plasma iperimmune è il siero ottenuto da soggetti convalescenti dal COVID-19, siero che contiene anticorpi anti-COVID-19.[75] La FDA ha concesso l'autorizzazione temporanea al siero convalescente come trattamento sperimentale nei casi in cui la vita della persona è seriamente o immediatamente minacciata.[76] Il trattamento con siero convalescente non è stato sottoposto agli studi clinici randomizzati controllati necessari per determinare se è sicuro ed efficace per il trattamento di persone con COVID-19.[75][77][78]

Una ricerca della Cochrane Collaboration, le cui conclusioni saranno derimenti, è al dicembre 2020 in corso, in essa sono censiti 98 studi. In questa ricerca sistematica in progress a questa data non sono emerse certezze circa la reale utilità del siero convalescente e se questo influenzi o meno il numero dei danni gravi in soggetti ospedalizzati con il Covid-19. Ciò non è certo se dovuto alla naturale progressione della malattia o a causa degli altri trattamenti ricevuti dai partecipanti alle ricerche o per la reale efficacia intrinseca del plasma convalescente. La conclusione dell'analisi degli studi in corso condotta dai ricercatori della Cochrane chiarirà in modo definitivo questi aspetti.[75]


Sperimentazioni registrate in corso sull'uomo

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Al 16 marzo 2020 sono registrate nel mondo ben 625 sperimentazioni sull'uomo riferite a farmaci o vaccini e procedure diagnostiche contro la COVID-19. Tra tutte queste solo in una ricerca di Fase 3 (con il numero identificativo internazionale: (NCT04257656) è stata terminato l'arruolamento, alla data del 10 aprile 2020; questa è una ricerca multicentrica in doppio cieco con il remdesivir/placebo al dosaggio di 200 mg /die su 237 pazienti affetti da SARS-Covid-19.[79] I risultati di questo studio non sono ancora pubblicati alla data del 16 marzo 2020.

Complessivamente nel mondo sono in corso, al 16 marzo 2020, suddivise per macro aree le seguenti sperimentazioni sulla Covid-19: 154 nelle Americhe, 184 in Europa, 104 in Cina, India e Federazione Russa, 30 in Africa e Medio oriente e 12 nel Sud-Est Asiatico e Australia.[80]

I dati sul numero degli studi in corso suggerirebbero che gli studi attivati sono correlati sia al numero dei pazienti affetti da malattia da Covid-19 per ogni paese, ma anche al livello della offerta sanitaria ed altro.[81]

Finora è stato registrato un solo vaccino - Gam-COVID-Vac russo - ma nessun trattamento antivirale specifico per COVID-19.[82][83]


TESTO DA SCORPORARE

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Sperimentazioni registrate in corso sull'uomo

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Al 16 marzo 2020 sono registrate nel mondo ben 625 sperimentazioni sull'uomo riferite a farmaci o vaccini e procedure diagnostiche contro la COVID-19. Tra tutte queste solo in una ricerca di Fase 3 (con il numero identificativo internazionale: (NCT04257656) è stata terminato l'arruolamento, alla data del 10 aprile 2020; questa è una ricerca multicentrica in doppio cieco con il remdesivir/placebo al dosaggio di 200 mg /die su 237 pazienti affetti da SARS-Covid-19.[79] I risultati di questo studio non sono ancora pubblicati alla data del 16 marzo 2020.

Complessivamente nel mondo sono in corso, al 16 marzo 2020, suddivise per macro aree le seguenti sperimentazioni sulla Covid-19: 154 nelle Americhe, 184 in Europa, 104 in Cina, India e Federazione Russa, 30 in Africa e Medio oriente e 12 nel Sud-Est Asiatico e Australia.[80]

I dati sul numero degli studi in corso suggerirebbero che gli studi attivati sono correlati sia al numero dei pazienti affetti da malattia da Covid-19 per ogni paese, ma anche al livello della offerta sanitaria ed altro.[81]

Finora è stato registrato un solo vaccino - Gam-COVID-Vac russo - ma nessun trattamento antivirale specifico per COVID-19.[84][85]

Studio SOLIDARITY

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L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha annunciato un grande studio globale, chiamato "SOLIDARITY".[86] Esso non è progettato in doppio cieco e ciò per aumentare e semplificare la velocità e la potenza numerica della ricerca; lo studio prevede l'arruolamento di migliaia di pazienti nel mondo. L'Argentina, l'Iran, il Sudafrica e diversi altri Paesi non europei hanno già aderito a questa ricerca.

I farmaci sperimentati sono:

Note

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Pazienti con COVID-19 in una terapia intensiva iraniana
Rappresentazione grafica di una molecola di Remdesivir, un farmaco antivirale testato per il trattamento della COVID-19

Ad aprile 2020 non era stato approvato ancora alcun trattamento o vaccino per questa malattia.[1] Tuttavia, i Centri per la prevenzione e il controllo delle malattie (CDC) statunitensi hanno consigliato di alleviare i sintomi assumendo regolarmente farmaci antinfluenzali, bevendo liquidi e riposando.[2] Nei casi più gravi si potrebbe rendere necessario un trattamento finalizzato al sostegno delle funzioni vitali, come la ventilazione artificiale o l'ECMO. Intensivisti e pneumologi negli Stati Uniti hanno compilato le raccomandazioni di trattamento di varie agenzie in una risorsa gratuita, il Libro Internet di Terapia Intensiva.[3][4][5]

A febbraio 2020 sono stati iniziati test sull'impiego di alcuni farmaci per contrastare l'infezione del virus.[6][7] Ricercatori della Qingdao University, Qingdao, Shandong, Cina hanno individuato 30 farmaci come potenziali risorse per l'infezione COVID-19.[8] Ricercatori coreani in uno studio in corso di pubblicazione hanno testato su un modello in vitro (cellule in cultura infette da COVID-19) ben 49 farmaci approvati dalla FDA identificandone 24 con efficacia antivirale (0,1 µM <IC50 <10 µM) contro il virus SARS-CoV-2.

Trattamento farmacologico

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Uno amplissimo studio pubblicato il 20 agosto 2020 sulla rivista PLoS One, valuterà statisticamente gli studi clinici randomizzati pianificati o in corso fino al 23 giugno 2020; tutti studi registrati sulla piattaforma internazionale del registro delle sperimentazioni cliniche dell'OMS e sui 33 registri degli studi. Sono stati esclusi dall'analisi gli studi con disegno non casuale e a braccio singolo; mentre sono stati inclusi «1303 voci di registro di prova provenienti da 71 paesi che studiano 381 diversi singoli interventi; con un doppio cieco presente nel 47% degli studi considerati. Inoltre, sono state valutate le cinque categorie sperimentali più frequenti che erano farmaci: immunomodulanti (266 studi (20%)), medicina non convenzionale (167 studi (13%)), farmaci antimalarici (118 studi (9%)), farmaci antivirali (100 studi (8%) ) e respiratori aggiuntivi (78 studi (6%)). I cinque interventi unimodali più frequentemente testati sono stati: clorochina / idrossiclorochina (113 studi con 199.841 partecipanti); plasma convalescente (64 prove con 11.840 partecipanti); cellule staminali (51 prove con 3.370 partecipanti); tocilizumab (19 studi con 4.139 partecipanti) e favipiravir (19 studi con 3.210 partecipanti). Il 57% di tutti gli studi valuterà la mortalità come risultato per facilitare le future meta-analisi.»[9]

Chemioterapici antimicrobici

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Antivirali
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Antimalarici
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La clorochina, utilizzata contro la malaria, era stata testata e proposta come terapia per la SARS;[16] è stata testata in Cina nel febbraio del 2020 con risultati preliminari promettenti e dimostrata la sua efficacia contro SARS-Cov-2 in vitro,[17][18][19] e il Dipartimento Provinciale di Scienza e Tecnologia di Guangdong e la Commissione Provinciale per la Salute di Guangdong hanno rilasciato un report dove indicano che la clorochina migliora il tasso di successo dei trattamenti e accorcia la degenza in ospedale, raccomandandone l'uso per il trattamento di pazienti con polmoniti causate da COVID-19.[20] Studi in vitro hanno dimostrato che la idrossiclorochina è tre volte più efficace della clorochina[21] e con minori effetti indesiderati.[22]

Il 17 marzo l'AIFA ha incluso la clorochina e la idrossiclorochina nella lista di farmaci con risultati promettenti contro COVID-19;[23] tuttavia, per la prima è stato negato l'utilizzo da parte dell'AIFA a causa dei sicuri e mortali effetti cardiotossici.[24]

Il 26 maggio l'AIFA sospende l’autorizzazione all'utilizzo di idrossiclorochina per il trattamento dell’infezione da SARS-CoV-2, al di fuori degli studi clinici, sia in ambito ospedaliero che in ambito domiciliare. Tale utilizzo viene conseguentemente escluso dalla rimborsabilità. Ribadisce inoltre che l’Agenzia non ha mai autorizzato l’utilizzo di idrossiclorochina a scopo preventivo.[25][26]

Una preliminare metanalisi brasiliana, publicata il 28 agosto 2020, condotta su due studi con 180 pazienti non ha identificato un beneficio per l'idrossiclorochina insieme all'uso di antivirali rispetto la carica virale negativa tramite reazione a catena della polimerasi in tempo reale e confrontati con la cura standard.[27] Precedentemente sono stai pubblicati dati con risultati contradittori, infatti uno studio pubblicato in Spagna ha suggerito che vi potrebbe essere: «una debole raccomandazione a favore dell'uso di clorochina / idrossiclorochina in pazienti con COVID-19 in stadio lieve-moderato»;[28] al contrario uno studio pubblicato negli USA indica che: «non sono disponibili dati sufficienti per supportare l'uso di routine di clorochina e idrossiclorochina come terapie per COVID-19».[29]

Un ulteriore studio che valuta gli studi registrati dal 1 ° dicembre 2019 fino all'8 maggio 2020 sulle banche dati internazionali, indica che: «i benefici e i rischi dell'utilizzo di idrossiclorochina o clorochina per il trattamento di COVID-19 sono molto deboli e contrastanti.»[30]

Altre terapie farmacologiche

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Antinfiammatori steroidei
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Uno studio pubblicato il 30 luglio 2020 su BMJ indica che: «i glucocorticoidi probabilmente riducono la mortalità e la ventilazione meccanica nei pazienti con covid-19 rispetto alle cure standard.»[31] Al contrario gli steroidi inalatori nella COVID-19 non mostrano effetti benefici.[32]

Un largo studio multicentrico di tipo meta-analisi prospettica di studi controllati randomizzati ha avuto inizio ad agosto 2020; in questo studio saranno controllati pazienti ospedalizzati, in condizioni critiche con COVID-19 sospetto o confermato, cui verranno somministrate dosi terapeutiche di uno steroide (desametasone, idrocortisone o metilprednisolone) con somministrazione endovenosa o orale immediatamente dopo la randomizzazione. Gli interventi steroidei saranno classificati come dose alta o bassa a seconda che la dose sia maggiore o minore o uguale a 400 mg di idrocortisone al giorno o equivalente. Ciò per valutare la mortalità per tutte le cause fino a 28 giorni dopo la randomizzazione.[33]

Il 6-metilprednisolone (6-MP) è stato studiato in Cina in uno studio retrospettivo di coorte su 201 pazienti affetti da CoViD-19 o ARDS confermate ricoverati all'ospedale di Wuhan Jinyintan tra il 25 dicembre 2019 e il 26 gennaio 2020, nei pazienti con ARDS ha ridotto il rischio di morte (HR, 0,38; IC al 95%, 0,20-0,72); mostrando come il trattamento con metilprednisolone possa essere utile per i pazienti che sviluppano ARDS.[34] È previsto uno studio prospettico in aperto per studiare il miglioramento clinico nei pazienti CoViD-19 trattati con metilprednisolone IV.[35] In un soggetto sottoposto a trapianto di rene che ha sviluppato una ARDS da COVID-19, sottoposto a trattamento con il 6-MP, ha avuto un successo terapeutico.[36]

Nel settembre 2020, l'OMS ha pubblicato una guida aggiornata sull'uso dei corticosteroidi per COVID-19.[37] L'OMS raccomanda i corticosteroidi sistemici piuttosto che i corticosteroidi non sistemici per il trattamento di persone con COVID-19 grave e critico (raccomandazione forte, basata su prove di certezza moderata).[37] L'OMS suggerisce, inoltre, di non utilizzare i corticosteroidi nel trattamento di persone con COVID-19 non grave (raccomandazione condizionale, basata su prove di scarsa certezza).[37]

Altri antinfiammatori
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Ricerche anedotiche su altri antinfiammatori sono state pubblicate precedetemente quelle sopra citate.

  • Baricitinib noto come Olumiant è un antinfiammatorio inibitore di JAK1/2 normalmente usato nell'artrite reumatoide.[38][39][40]
  • Ciclesonide,[41] un glucocorticoide.
  • Colchicina l'11 aprile 2020 l'AIFA autorizza, in una sperimentazione nata a Perugia, l'utilizzo della stessa molecola per le sue proprietà antinfiammatorie utili per prevenire la fase avanzata della malattia Covid-19.[42] Lo studio prevede l'arruolamento in doppio cieco di 308 pazienti, che manifestano i primi sintomi della malattia. Il razionale consiste nello sfruttare le note capacita anti IL-1, IL-6 e TNF della colchicina, con la speranza esse siano in grado di bloccare l'evoluzione della malattia CoViD-19.[43] questo studio ha lo stesso razionale di utilizzo di tocilizumab.
Una ricerca dal nome "GRECCO-19" pubblicata precedentemente il 3 aprile 2020 da parte di molti gruppi di ricerca ospedalieri greci, insieme ad un gruppo italiano ed un gruppo americano ha documentato come la colchicina può intervenire positivamente nel decorso clinico nella CoViD-19, avendo essa la capacita di inibire in modo non selettivo l'inflammasoma NLRP3 che si ritiene sia una componente fisiopatologica importante nel decorso clinico dei pazienti con Covid-19.[44][45]
Inoltre, ricercatori del Montréal Heart Institute in Canada stanno attualmente studiando il ruolo della colchicina nella riduzione dell'infiammazione e delle complicanze polmonari nei pazienti che soffrono di lievi sintomi di CoViD-19. Lo studio, chiamato "COLCORONA", sta reclutando 6000 adulti di età pari o superiore a 40 anni a cui è stata diagnosticata la COVID-19 e presentano sintomi lievi non ospedalizzati.[46][47][48][49]
  • Montelukast,[8] il Montelukast è stato proposto per i pazienti con infezione da virus Zika, in particolare per le donne in gravidanza.[50]
  • Ruxolitinib (Jahavi) chemioterapico della famiglia degli inibitori delle JAK.[51] Il farmaco è stato sperimentato su 4 soggetti ricoverati in Toscana in occasione della epidemia da CoViD-19 a marzo 2020. Il razionale è stato: quando i quadri di pazienti affetti da CoViD-19 evolvono negativamente, con necessità di supporto rianimatorio, hanno molte caratteristiche simili alle reazioni immunitarie derivanti da patologie ematologiche e che, conseguentemente, possano essere efficaci gli stessi trattamenti tra cui il Ruxolitinib.[52][53]
Immunosoppressori
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  • Il Pirfenidone è un farmaco usato per la fibrosi polmonare idiopatica commercializzato da Roche e dalla sua filiale Genentech con il nome Esbriet. Il farmaco sarebbe stato studiato in pazienti con COVID-19 grave e critico, nell'ambito di una sperimentazione clinica pianificata randomizzata in aperto che è stata prospetticamente registrata dal Tongji Hospital del Tongji Medical College, parte della Huazhong Science and Technology University.[70]
  • Le immunoglobuline iperimmuni (H-IG) sono plasmaderivati che hanno dimostrato di essere efficaci nel trattamento di gravi infezioni respiratorie virali acute e potrebbero essere un'opzione di trattamento utile per l'infezione COVID-19.[70][71] Con TAK-888 della Takeda sono iniziate le sperimentazioni sull'infezione COVID-19.[70][72]
  • Ifenprodil (NP-120) prodotto dalla Algernon Pharmaceuticals.[67]
  • LEAPS epitopo dell'antigene ligando prodotto dalla CEL-SCI.[67]
  • Brilacidina prodotta dalla Innovation Pharmaceuticals.[67]
  • Remestemcel-L dalla Mesoblast Ltd. è prodotto con cellule staminali mesenchimali (MSC) ed è in fase di studio come trattamento per ARDS associata a COVID-19.[67][73][74]
  • La Q BioMed e la Mannin Research stanno studiando un farmaco rivolto a ridurre la disfunzione endoteliale grazie alla via di segnalazione dell'angiopoietina-Tie2.[67][75]
  • La Eli Lilly, la AbCellera e la Vir Biotechnology hanno iniziato studi su terapie con anticorpi umani e anticorpi monoclonali.[67]
  • Uno studio sponsorizzato dalla National Natural Science Foundation of China e altre associazioni cinesi studia il CVL218-S-32-C nell'infezione COVID-19. Questo è un inibitore selettivo del recettore PARP1 (poli-ADP-ribosio polimerasi 1), esso mostra un'efficace attività inibitoria contro la replicazione di SARS-CoV-2 senza evidente effetto citopatico. Inoltre, avrebbe anche la capacità di inibire la produzione di IL-6 indotta da CpG nelle cellule mononucleate del sangue periferico con conseguente attività antinfiammatoria; il CVL218 ha il potenziale per essere utilizzato per le lesioni polmonari causate dall'infezione SARS-CoV-2.[76]
  • Arfilzomib.[8]
  • Disulfiram,[8] una ricerca del Febbraio 2018 suggerisce che disulfiram agisce come un inibitore allosterico di MERS-CoV ma anche come un inibitore competitivo (o misto) di SARS-CoV.[77]
  • Bortezomib,[8] è il primo inibitore del proteasoma clinicamente approvato per l'uso nell'uomo, è stato sperimentato sula febbre grave con sindrome di trombocitopenia (SFTS) da flebovirus,[78] nell'infezione da herpes simplex virus (HSV) in associazione con aciclovir in vitro,[79], in combinazione con virus oncolitico (OV) in vitro[80] ed in alcune forme aggressive di linfoma non-Hodgkin (NHL) sempre in vitro.[81]
  • Carmofur[8] un antitumorale.
  • Chalcone[8] o Calcone.
  • Cinanserin.[8][82] è un inibitore della proteasi simil-3C del SARS-Cov (SARS).[82][83][84][85]
  • Deoxyrhapontin.[8][86]
  • Ebselen[8] è una molecola sintetica di organo-selenio con attività antinfiammatoria, antiossidante e citoprotettiva dotata di importante attività antiossidante.[87]
  • Polydatin[8] o Piceide.
  • Px12[8] un inibitore della Tioredossina (Trx1) una proteina facilmente inducibile da molti tipi di stress esogeno: radicali liberi dell'ossigeno (RLO), eccessiva esposizione cellulare ai perossidi o ai raggi UV, intossicazione acuta o cronica di certi metalli pesanti come piombo o arsenico.[88]
  • Shikonin[8] o Alcannina ha attività antimicrobiche, antitumorali, cicatrizzanti, antinfiammatorie e antitrombotiche; possiede la capacità di inibire le attività delle topoisomerasi del DNA inibisce anche la proliferazione, la migrazione, l'invasione e promuove l'apoptosi nelle cellule NCI-N87 attraverso l'inibizione della via del segnale PI3K / AKT.[89]
  • Tdzd-8[8] o Tideglusib un inibitore della glicogeno sintasi kinasi-3.
  • Anakinra.[90]
  • Emapalumab.[90]
Immunoterapia passiva
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Il trasferimento di anticorpi purificati e concentrati prodotti dal sistema immunitario di coloro che si sono ripresi dalla COVID-19 a persone che ne hanno bisogno è allo studio come metodo di immunizzazione passiva non vaccinale.[91][92] La sicurezza e l'efficacia del plasma da convalescente come opzione di trattamento richiede ulteriori ricerche.[93] Questa strategia è stata provata per la SARS con risultati inconcludenti.[91] La neutralizzazione virale è il meccanismo d'azione previsto attraverso il quale la terapia anticorpale passiva può mediare la difesa contro SARS-CoV-2. La proteina spike di SARS-CoV-2 è l'obiettivo principale per neutralizzare gli anticorpi.[94] È stato proposto che la selezione di anticorpi neutralizzanti ad ampio raggio contro SARS-CoV-2 e SARS-CoV potrebbe essere utile per il trattamento non solo di COVID-19 ma anche di future infezioni da CoV correlate alla SARS. Tuttavia per giustificare l'attività di questi anticorpi, potrebbero essere possibili altri meccanismi, come la citotossicità cellulare dipendente da anticorpi e / o la fagocitosi.[91] Altre forme di terapia anticorpale passiva, ad esempio, prevedendo di utilizzare anticorpi monoclonali fabbricati, sono in fase di sviluppo.[91] La produzione di siero da convalescenti, che consiste nella parte liquida del sangue dei pazienti guariti e contiene anticorpi specifici per questo virus, potrebbe essere aumentato per una distribuzione più rapida.[95]

Anticorpi a dominio singolo
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Il Perù ha annunciato nell'aprile 2020 che avrebbe iniziato a lavorare per la creazione di un vaccino, prodotto dalla collaborazione tra la società farmaceutica Farvet e l'Universidad Peruana Cayetano Heredia (UPCH) che annunciavano piani per sviluppare congiuntamente un vaccino a Chincha.[96] La Stazione Sperimentale per la Ricerca Scientifica e il Miglioramento Genetico degli Alpaca del Perù appartenente al Gruppo Inca, ha selezionato il 5 giugno 2020 quattro alpaca per lo sviluppo del nuovo vaccino da sviluppare in collaborazione con Farvet e UPCH. È stato indicato che gli alpaca hanno la capacità di generare alcuni tipi di anticorpi noti come "nanobodies" o anticorpo a dominio singolo, che sono molto piccoli e hanno un maggiore potenziale nel trattare i patogeni.[97] Secondo Andina, una ricerca fatta negli Stati Uniti, in Belgio e in Cile ha dimostrato che gli anticorpi degli animali laminoidi (che sono una tribù della sottofamiglia dei Camelinae) potrebbero essere formulati in trattamenti inalatori o iniettabili per i soggetti infettati dal coronavirus, secondo il National Camelid Program dell'Istituto Nazionale di Innovazione Agricola (INIA) del Perù i camelidi peruviani condividono tra loro le stesse radici genetiche e gli stessi anticorpi.[98]

Il 7 agosto, il Peruvian National Institute of Health (INS) ha annunciato che avrebbe iniziato lo sviluppo di un possibile trattamento per COVID-19 utilizzando "nanoanticorpi ricombinanti" da un lama chiamato "Tito".[99] Secondo l'INIA, il Perù possiede "l'unica banca del germoplasma dei camelidi sudamericani nel mondo, con 1.700 campioni di alpaca e 1.200 di lama".[99]

Nel settembre 2020 stato pubblicato un lavoro che suggerirebbe che: un frammento di anticorpo a dominio singolo derivato dalll'alpaca Ty1, questo anticorpo si rivolge specificamente al dominio di legame del recettore (RBD) del picco SARS-CoV-2, impedendo direttamente il legame con il recettore per l'ACE2. Il Ty1 lega il RBD con alta affinità, occludendo e ostacolando stericamente il legame RBD-ACE2. Ciò suggerisce che l'anticorpo di alpaca Ty1 può essere un ottimo candidato per la terapia contro la covid-19.[100] Questa scoperta sembra essere confermata da altre ricerche simili.[101][102][103][104][105]

Monossido di azoto
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I risultati pubblicati per l'infezione SARS-CoV, epidemia di SARS del 2002-2004 suggeriscono il ruolo potenziale dell'ossido nitrico inalato (iNO) della Mallinckrodt Pharmaceuticals, plc come misura di supporto per il trattamento dell'infezione nei pazienti con complicanze polmonari. Il trattamento con iNO ha invertito l'ipertensione polmonare, ha migliorato l'ipossia grave e ha ridotto la durata del supporto ventilatorio rispetto ai pazienti con SARS sottoposti a terapia di controllo.[106]

È in corso uno studio di fase 2 su iNO su 104 pazienti arruolati con COVID-19 con l'obiettivo di prevenire la progressione della malattia in soggetti con ARDS grave; questo studio prevede una collaborazione internazionale tra l'Ospedale di Xijing Hospital, del Massachusetts General Hospital e della Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico.[107]

Camostat mesilato
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Studi recenti hanno dimostrato che l'innesco iniziale della proteina spike da parte della proteasi transmembrana serina 2 (TMPRSS2) è essenziale per l'ingresso di SARS-CoV-2, SARS-CoV e MERS-CoV attraverso l'interazione di questa proteina con il recettore ACE2.[108] Questi risultati suggeriscono che l'inibitore-TMPRSS2 Camostat, approvato clinicamente solo in Giappone, in grado di inibire la fibrosi di fegato e reni, l'esofagite da reflusso postoperatorio e la pancreatite, potrebbe costituire un'efficace opzione di trattamento off-label.[109]

Secondo ricercatori tedeschi il camostat bloccherebbe l'ingresso del virus nelle cellule polmonari offrendo per questo una possibile indicazione nella infiammazione/infezione COVID-19.[110]

Anticoagulanti
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Un documento dell'OMS indica necessario per la prevenzione delle complicanze dell'infezione COVID-19 l'uso di eparine a basso peso molecolare o dell'eparina.[111]

Uno studio in corso di pubblicazione (pre-proof, cioè non ancora sottoposti a revisione di esperti), suggerisce il ruolo dell'enoxaparina nel prevenire il legame del virus citomegalovirus con i proteoglicani eparan solfato (HS), infatti sembra che gli eparan solfato (HS) della superficie cellulare sono sfruttati da più virus come siti di attracco per l'ingresso delle cellule, cosa questa che rende promettente lo sviluppo di nuovi antivirali su questo target molecolare.[112][113] In data 14 aprile 2020 l'AIFA ha autorizzato l'inizio di una sperimentazione multicentrica su 14 centri: INHIXACOVID19 con l'anticoagulante eparina a basso peso molecolare (biosimilare di enoxaparina sodica) nel trattamento dei pazienti con quadro clinico moderato o severo di Covid-19.[114][115]

Antagonisti del recettore per l'angiotensina II
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Si è molto dibattuto circa l'uso degli antagonisti del recettore per l'angiotensina II comunemente detti sartani nella COVID-19, il razionale d'uso di questa classe di antipertensivi è legato al fatto che il virus utilizza il recettore ACE2 per accedere alle cellule da infettare. Le prove scientifiche raccolte al marzo 2020 non riuscivano a dare certezza alcuna circa l'uso o il non uso dei sartani nella prevenzione della polmonite da COVID-19.[116]

Attualmente (al 1 settembre 2020), è ritenuto sicuro non sospendere la terapia con ACE-inibitori o sartani in pazienti ospedalizzati con diagnosi di COVID-19.[117]

Metformina
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La metformina, solamente a partire dal 2020, è stata studiata come possibile protettore nei confronti dell'infezione da covid-19.[118][119] Poiché è noto che la metformina è in grado di ridurre le complicanze polmonari (asma) dei soggetti anziani diabetici obesi,[120] è stato suggerito di usare la stessa come terapia adiuvante per diminuire il tasso di mortalità da covid-19 di questi soggetti attraverso la riduzione di peso e polmonite.[121] Secondo una ricerca il trattamento antidiabetico con metformina è stato associato a una riduzione della mortalità rispetto ai diabetici che non assumevano metformina, pur indicando lo studio la necessità di ulteriori studi.[122] In un altro studio si dice che la metformina e gli inibitori dell'SGLT2 devono essere sospesi nei pazienti con forme gravi di COVID-19 a causa dei rischi di acidosi lattica e chetoacidosi.[123]

Secondo altre ricerche, la metformina avrebbe un ruolo facilitante l'infezione da covid-19 per un'azione favorente l'espressione del recettore ACE2; ma anche parallelamente un'azione protettrice sull'infezione per la capacità di controllare la glicemia e per la sua azione immunomodulante. Pertanto non è possibile al giugno 2020 stabilire se la metformina è "amica o nemica" nei cofronti della covid-19.[124][125]

Linee guida della National Health Commission (NHC) della Repubblica Popolare di Cina

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Secondo le Linee guida per la prevenzione, diagnosi e trattamento di COVID-19, emesse dalla National Health Commission (NHC) della Repubblica Popolare Cinese per trattamento provvisorio, i farmaci e i loro dosaggi sono:[8]

Linee guida per la prevenzione, la diagnosi e il trattamento della polmonite da coronavirus
Farmaco Dosaggio Via di somministrazione Durata
IFN-α 5 milioni U o dose equivalente ogni volta, 2 volte al giorno Aerosol Max 10 giorni
Lopinavir-ritonavir 200 mg / 50 mg / capsula, 2 capsule ogni volta, 2 volte al giorno Orale Max 10 giorni
Ribavirina 500 mg ogni volta, 2-3 volte al giorno in combinazione con IFN-α o lopinavir / ritonavir Endovenosa Max 10 giorni
Clorochina fosfato 500 mg (300 mg per clorochina) ogni volta, 2 volte al giorno Orale Max 10 giorni
Umifenovir 200 mg ogni volta, 3 volte / giorno Orale Max 10 giorni

Medicina tradizionale cinese

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Ricercatori dell'Ospedale Tongji, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology di Wuhan, suggeriscono come in un caso familiare con tre soggetti affetti dall'infezione COVID-19, l'uso combinato di farmaci della medicina occidentale e prodotti della medicina tradizionale cinese brevettata (Shuang-huang-lian orale liquido, SHL)[126] abbia dato risultati incoraggianti meritevoli di ulteriori approfondimenti clinici.[127]

  • Il Shuang-Huang-Lian (SHL),[128] è una formulazione commerciale antimicrobica comprendente Lonicerae Japonicae Flos, Scutellariae Radix e Fructus Forsythiae che è ufficialmente registrata nella Farmacopea cinese.[129] L'SHL attenua l'iperresponsività delle vie aeree e delle vie aeree eosinofile (EAI) principalmente attraverso l'inibizione dell'attivazione dei mastociti e dell'immunità Th2 mediata, ciò può aiutare a chiarire la farmacodinamica dell'SHL nel trattamento dell'asma e supportarne l'uso clinico.[127] Secondo ricercatori dell'Institute of Medicinal Plant Development, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College di Pechino il SHL agisce anche abbassando i livelli di citochine infiammatorie, come TNF-α, IL-1β e IL-6; questi effetti inibitori agiscono principalmente tramite ERK1/2- e AP-1 mediata da p38 anziché tramite dalla via classica via del NF-κB.[126]
  • Rhizoma Polygoni Cuspidati e Radix Sophorae Tonkinensis.[8]

Manuale di Prevenzione e Trattamento COVID-19 (sec. Zhejiang University School of Medicine)

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Disponibile dal 26 marzo 2020, è stato pubblicato il Manuale di Prevenzione e Trattamento COVID-19[130] redatto a seguito dell'esperienza conseguita in Cina durante l'epidemia SARS COVID-19 da parte dell'Ospedale University School of Medicine di Zhejiang, Cina. Tingbo Liang, Presidente del Primo Ospedale Affiliato, Zhejiang University School of Medicine, è il redattore capo del Manuale, mentre gli sponsor sono stati Jack Ma Foundation e la Alibaba Foundation.

Il testo di 68 pagine è suddiviso in 4 parti e 30 capitoli. Può essere considerato lo stato dell'arte circa la gestione dell'infezione COVID-19.

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