CCL18
Hemokinski (C-C motivni) ligand 18 (CCL18) je mali citokin koji pripada porodici hemokina CC. Funkcije CCL18 dobro su proučene u laboratorijskim postavkama, međutim fiziološke efekte molekule u živim organizmima teško je okarakterizirati jer u miš i ostali glodari nemaju sličnih proteina koji se mogu proučavati. Receptor za CCL18 identificiran je kod ljudi tek nedavno, što će pomoći da se shvati ulogu molekula u tijelu.
CCL18 proizvodi i luči uglavnom urođeni, a efekte ima uglavnom na adaptivni imunski sistem. Ranije je bio poznat kao plućni aktivacijski regulirani hemokin (PARC), hemokin 1 dendritskih ćelija (DC) (DC-CK1), CC hemokin-1 povezan s alternativnom aktivacijom makrofaga (AMAC-1) i makrofagni upalni protein-4 (MIP-4).
Struktura gena i proteina
[uredi | uredi izvor]Dužina polipeptidnog lanca je 89 aminokiselina, a molekulska težina 9.849[3]. Da
Aminokiselinska sekvenca
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MKGLAAALLV | LVCTMALCSC | AQVGTNKELC | CLVYTSWQIP | QKFIVDYSET | ||||
| SPQCPKPGVI | LLTKRGRQIC | ADPNKKWVQK | YISDLKLNA |
- Simboli
C: Cistein
D: Asparaginska kiselina
E: Glutaminska kiselina
F: Fenilalanin
G: Glicin
H: Histidin
I: Izoleucin
K: Lizin
L: Leucin
M: Metionin
N: Asparagin
P: Prolin
Q: Glutamin
R: Arginin
S: Serin
T: Treonin
V: Valin
W: Triptofan
Y: Tirozin
Gen CCL18 najsličniji je genu CCL3.[4] CCL18 se nalazi na hromosomu 17, zajedno sa mnogim drugim makrofakgim upalnim proteinima (MIP). Sam gen ima tri egzona i dva introna; ali, za razliku od ostalih hemokina, CCL18 uključuje dva pseudoegzona (egzone koji se ne pojavljuju u konačnom peptidu) u prvom intronu.[5] Zbog ovih pseudoegzona, vjeruje se da je CCL18 nastao kao rezultat fuzije između gena koji kodiraju proteine slične CCL3 i stekli različitu funkciju s vremenom akumulirajući mutacije.[5][6] CCL18 je protein dužine 89 aminokiselina, sa signalnom sekvencom peptida dugom 20 aminokiselina (koja signalizira njegovo lučenje) na N-kraju 'koji se cijepa u endoplazmatskom retikulumu u 69-aminokiselinski zreli protein.[4]
Izvori
[uredi | uredi izvor]CCL18 proizvode uglavnom antigen-prezentirajuće ćelije iz urođenog imunskog sistema. Te ćelije uključuju dendritske ćelije, monocite i makrofage.[8][9][10] Njegovu proizvodnju u ovim ćelijama regulišu IL-10, IL-4 i IL-13, citokini koji favorizuju dva tipa T-pomoćnih ćelija i uglavnom su uključeni u humoralnu imunost ili za imunosuptresiju. Prisustvo IFN-gama, citokina sa odgovorom T-pomagača 1 tipa važnog za imunost posredovanu ćelijama, umanjuje proizvodnju.[11] Dalje, CCL18 induciraju fibroblasti, posebno indukcijom kolagena, koji proizvode fibroblasti, što je važno za zarastanje i popravljanje tkiva.[10] Konačno, CCL18 je konstitutivno i visoko izražen u plućima, što sugerira da CCL18 ima ulogu u održavanju homeostaze.
Hemotaksijske funkcije
[uredi | uredi izvor]Hemokini su klasificirani kao posebni tip citokina koji su uključeni u promet imunskih ćelija. CCL18 posebno ima neke hemotaksijske funkcije za urođeni imunski sistem, ali njegove su funkcije primarno uključene u regrutaciju adaptivnog imunskog sistema. CCL18 je uključen u privlačenje nevinih T-ćelija,[12] T-regulatornih[8][13] T-helper 2,[14] i imunosupresivnih i nezrelih dendritskih,[8][11] bazofilnih,[14] i B-ćelija (nevinih i efektorskih).[7] T-regulatorne ćelije koje privlači CCL18 nisu klasične T-regulatorne ćelije; one ne eksprimiraju FoxP3, kao što to čini većina T-regulatornih ćelija, a umjesto toga neantigeni specifično vrše svoje imunosupresivne funkcije lučeći IL-10.[10] Smatra se da ove regrutovane ćelije održavaju homeostazu u zdravim uvjetima.
Receptor
[uredi | uredi izvor]Klasični receptori za hemokine su receptori povezani sa G-proteinima (GPCR), koji imaju sedam transmembranskih regiona. Slijedeći ovaj trend, smatralo se da je receptor CCL18 također vjerojatno GPCR. Međutim, dugo vremena fiziološki receptor nije pronađen sve do nedavno. Do danas su predložena tri receptora za CCL18: PITPNM3, GPR30 i CCR8. PITPNM3 je CCL18 receptor, ali PITPNM3 se eksprimiraju samo na karcinomu dojke, a ne na T-ćelijama ili B-ćelijama, a vezanje PITPNM3-CCL8 inducira Pyk2 i Src posredovana signalizacija, signalni put povezan sa rakom i naknadne metastaze raka dojke.[15][16] Izvještava se i da se GPR30 veže za CCL18, ali to vezanje ne inducira hemotaksij; umjesto toga, vezivanje CCL18 za GPR30 blokira i aktivaciju GPR30 pomoću njegovih prirodnih liganda i smanjuje sposobnost CXCL12-ovisne aktivacije akutne limfocitne leukemije B-ćelija.[17] CCR8 je najnovije otkriveni receptor za CCL18, a učinci CCR8-CCL18 interakcija izgledaju fiziološki, jer vezanje CCL18 za CCR8 inducija hemotaksiju Th2-ćelija.[18] Nadalje, vezanje CCL18 konkurentno je CCR8-u prethodno opisanom ligandu, CCL1, što dalje sugerira da se CCL18 fiziološki veže sa CCR8.[18]) Dalje pojašnjavanje uloge CCR8 u CCL18 posredovanim patološkim učincima omogućilo bi bolje razumijevanje funkcije CCL18 u ovim bolestima.
Efektorske funkcije
[uredi | uredi izvor]CCL18 ima mnoštvo funkcija koje su okarakterizirane "in vitro" i "in vivo". Čudno je da CCL18 ima ulogu i u aktivaciji imunskog sistema i u indukciji tolerancije i homeostaze u ravnotežnim uslovima.
Imunska aktivacija
[uredi | uredi izvor]Proizvodnja CCL18 inducirana je citokinima tipa T-helper 2, odnosno IL-4 i IL-13. Zajedno s činjenicom da je CCL18 izrazito eksprimiran kod pacijenata sa alergijskom astmom[19] and other hypersensitivity diseases,[7] izgleda da CCL18 imaa važnu ulogu u generiranju i održavanju odgovora tipa T-pomoćnih čelija 2 (Th2). Nadalje, dodavanje CCL18 kao adjuventa cjepivu protiv malarije pokazalo je efikasnost, možda regrutovanjem imunskih ćelija na mjesto cijepljenja.[20] Konačno, CCL18 se eksprimira dendritskim ćelijama u zametnom centru upaljenih limfnih čvorova i regrutuje nevine B-ćelije za prezentaciju antigena.[21] Možda je aberantna ekspresija CCL18 uključena u izazivanje hroničnog Th2 odgovora, što dovodi do astme ili artritisa.
Imunosupresija
[uredi | uredi izvor]Pored imunoaktivnih efekata, CCL18 ima i snažne imunosupresivne efekte. CCL18 inducira nezrele dendritske ćelije da se diferenciraju u imunosupresivnu dendritsku ćeliju koja je sposobna proizvesti CCL18 koji privlači T-ćelije, suzbijajući efektorsku funkciju T-ćelija i generirajući T-regulatorne ćelije, lučeći velike količine IL-10.[11][22] Furthermore, exposure to CCL18 by macrophages causes them to mature in the #M2 spectrum, which promotes immunosuppression and healing.[10]
Uključenost u bolest
[uredi | uredi izvor]Aberantna ekspresija CCL18 uočava se kod mnogih bolesti i smatra se da ovi abnormalni obrasci ekspresije igraju ključnu ulogu u ovim bolestima.[7] Ova tabela prikazuje listu svih bolesti u koje je uključen CCL18.
Rak dojke
[uredi | uredi izvor]Najrazumljivija bolest u koju je uključen CCL18 je rak dojke, gdje CCL18 inducira metastaze ćelija karcinoma dojke vezanjem za PITPNM3.[16] Možda CCL18 u karcinomu dojke djeluje kao imunosupresivni citokin, generirajući T-regulatorne ćelije, imunosupresivne dendritske ćelije i makrofage i regrutujući efektorske T-ćelije u te dendritske ćelije i makrofage, kako bi ukinuo njihove funkcije protiv raka i omogućio raku da izbjegne odgovor imunskog sistema.
Autoimunost i preosjetljivost
[uredi | uredi izvor]CCL18 je visoko ispoljen kod T-pomočnih ćelija 2 preosetljivosti i autoimunskih bolesti, kao što su astma i artritis.[14] CCL18 je izražen na mnogo višim nivoima kod alergičnih pacijenata u poređenju sa zdravim pacijentima i agresivno reagiraju na inokosne antigene.[14] Alergijski pacijenti također su imali veće količine aktiviranih T-ćelija u plućima , što sugerira da regrutovanje CCL18 ovih ćelija doprinosi preosjetljivosti. Pored preosjetljivosti pluća, ovi obrasci su uočeni i kod pacijenata sa dermatitisom.[7] Furthermore, a similar pattern was also observed in arthritis patients, where CCL18 was expressed at much higher rates by dendritic cells in affected patients.[23] Međutim, kod artritisa je možda povećani CCL18 pokušaj suzbijanja efektorskih T-pomoćnih ćelija 1, koje su samoreagirajuće.
Reference
[uredi | uredi izvor]- ^ a b c ENSG00000278167, ENSG00000278006 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000275385, ENSG00000278167, ENSG00000278006 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "UniProt, P55774". Pristupljeno 26. 6. 2021.
- ^ a b Hieshima K, Imai T, Baba M, Shoudai K, Ishizuka K, Nakagawa T, Tsuruta J, Takeya M, Sakaki Y, Takatsuki K, Miura R, Opdenakker G, Van Damme J, Yoshie O, Nomiyama H (august 1997). "A novel human CC chemokine PARC that is most homologous to macrophage-inflammatory protein-1 alpha/LD78 alpha and chemotactic for T lymphocytes, but not for monocytes". J. Immunol. 159 (3): 1140–9. PMID 9233607.
- ^ a b Politz O, Kodelja V, Guillot P, Orfanos CE, Goerdt S (februar 2000). "Pseudoexons and regulatory elements in the genomic sequence of the beta-chemokine, alternative macrophage activation-associated CC-chemokine (AMAC)-1". Cytokine. 12 (2): 120–6. doi:10.1006/cyto.1999.0538. PMID 10671296.
- ^ Tasaki Y, Fukuda S, Iio M, Miura R, Imai T, Sugano S, Yoshie O, Hughes AL, Nomiyama H (februar 1999). "Chemokine PARC gene (SCYA18) generated by fusion of two MIP-1alpha/LD78alpha-like genes". Genomics. 55 (3): 353–7. doi:10.1006/geno.1998.5670. PMID 10049593.
- ^ a b c d e Schutyser E, Richmond A, Van Damme J (juli 2005). "Involvement of CC chemokine ligand 18 (CCL18) in normal and pathological processes". J. Leukoc. Biol. 78 (1): 14–26. doi:10.1189/jlb.1204712. PMC 2665283. PMID 15784687.
- ^ a b c Bellinghausen I, Reuter S, Martin H, Maxeiner J, Luxemburger U, Türeci Ö, Grabbe S, Taube C, Saloga J (decembar 2012). "Enhanced production of CCL18 by tolerogenic dendritic cells is associated with inhibition of allergic airway reactivity". J. Allergy Clin. Immunol. 130 (6): 1384–93. doi:10.1016/j.jaci.2012.08.039. PMID 23102918.
- ^ Ferrara G, Bleck B, Richeldi L, Reibman J, Fabbri LM, Rom WN, Condos R (decembar 2008). "Mycobacterium tuberculosis induces CCL18 expression in human macrophages". Scand. J. Immunol. 68 (6): 668–74. doi:10.1111/j.1365-3083.2008.02182.x. PMID 18959625.
- ^ a b c d Schraufstatter IU, Zhao M, Khaldoyanidi SK, Discipio RG (april 2012). "The chemokine CCL18 causes maturation of cultured monocytes to macrophages in the M2 spectrum". Immunology. 135 (4): 287–98. doi:10.1111/j.1365-2567.2011.03541.x. PMC 3372745. PMID 22117697.
- ^ a b c Vulcano M, Struyf S, Scapini P, Cassatella M, Bernasconi S, Bonecchi R, Calleri A, Penna G, Adorini L, Luini W, Mantovani A, Van Damme J, Sozzani S (april 2003). "Unique regulation of CCL18 production by maturing dendritic cells". J. Immunol. 170 (7): 3843–9. doi:10.4049/jimmunol.170.7.3843. PMID 12646652.
- ^ Adema GJ, Hartgers F, Verstraten R, de Vries E, Marland G, Menon S, Foster J, Xu Y, Nooyen P, McClanahan T, Bacon KB, Figdor CG (juni 1997). "A dendritic-cell-derived C-C chemokine that preferentially attracts naive T cells". Nature. 387 (6634): 713–7. doi:10.1038/42716. hdl:2066/27106. PMID 9192897. S2CID 4311897.
- ^ Chenivesse C, Chang Y, Azzaoui I, Ait Yahia S, Morales O, Plé C, Foussat A, Tonnel AB, Delhem N, Yssel H, Vorng H, Wallaert B, Tsicopoulos A (juli 2012). "Pulmonary CCL18 recruits human regulatory T cells". J. Immunol. 189 (1): 128–37. doi:10.4049/jimmunol.1003616. PMID 22649201.
- ^ a b c d de Nadaï P, Charbonnier AS, Chenivesse C, Sénéchal S, Fournier C, Gilet J, Vorng H, Chang Y, Gosset P, Wallaert B, Tonnel AB, Lassalle P, Tsicopoulos A (maj 2006). "Involvement of CCL18 in allergic asthma". J. Immunol. 176 (10): 6286–93. doi:10.4049/jimmunol.176.10.6286. PMID 16670340.
- ^ Li HY, Cui XY, Wu W, Yu FY, Yao HR, Liu Q, Chen JQ (oktobar 2013). "Pyk2 and Src mediate signaling to CCL18-induced breast cancer metastasis". J. Cell. Biochem. 115 (3): 596–603. doi:10.1002/jcb.24697. PMID 24142406. S2CID 8411960.
- ^ a b Chen J, Yao Y, Gong C, Yu F, Su S, Chen J, Liu B, Deng H, Wang F, Lin L, Yao H, Su F, Anderson KS, Liu Q, Ewen ME, Yao X, Song E (april 2011). "CCL18 from tumor-associated macrophages promotes breast cancer metastasis via PITPNM3". Cancer Cell. 19 (4): 541–55. doi:10.1016/j.ccr.2011.02.006. PMC 3107500. PMID 21481794.
- ^ Catusse J, Wollner S, Leick M, Schröttner P, Schraufstätter I, Burger M (novembar 2010). "Attenuation of CXCR4 responses by CCL18 in acute lymphocytic leukemia B cells". J. Cell. Physiol. 225 (3): 792–800. doi:10.1002/jcp.22284. PMID 20568229. S2CID 24889239.
- ^ a b Islam SA, Ling MF, Leung J, Shreffler WG, Luster AD (septembar 2013). "Identification of human CCR8 as a CCL18 receptor" (PDF). J. Exp. Med. 210 (10): 1889–98. doi:10.1084/jem.20130240. PMC 3782048. PMID 23999500.
- ^ Kodelja V, Müller C, Politz O, Hakij N, Orfanos CE, Goerdt S (februar 1998). "Alternative macrophage activation-associated CC-chemokine-1, a novel structural homologue of macrophage inflammatory protein-1 alpha with a Th2-associated expression pattern". J. Immunol. 160 (3): 1411–8. PMID 9570561.
- ^ Bruna-Romero O, Schmieg J, Del Val M, Buschle M, Tsuji M (mart 2003). "The dendritic cell-specific chemokine, dendritic cell-derived CC chemokine 1, enhances protective cell-mediated immunity to murine malaria". J. Immunol. 170 (6): 3195–203. doi:10.4049/jimmunol.170.6.3195. PMID 12626578.
- ^ Lindhout E, Vissers JL, Hartgers FC, Huijbens RJ, Scharenborg NM, Figdor CG, Adema GJ (mart 2001). "The dendritic cell-specific CC-chemokine DC-CK1 is expressed by germinal center dendritic cells and attracts CD38-negative mantle zone B lymphocytes". J. Immunol. 166 (5): 3284–9. doi:10.4049/jimmunol.166.5.3284. PMID 11207283.
- ^ Azzaoui I, Yahia SA, Chang Y, Vorng H, Morales O, Fan Y, Delhem N, Ple C, Tonnel AB, Wallaert B, Tsicopoulos A (septembar 2011). "CCL18 differentiates dendritic cells in tolerogenic cells able to prime regulatory T cells in healthy subjects". Blood. 118 (13): 3549–58. doi:10.1182/blood-2011-02-338780. PMID 21803856.
- ^ Radstake TR, van der Voort R, ten Brummelhuis M, de Waal Malefijt M, Looman M, Figdor CG, van den Berg WB, Barrera P, Adema GJ (mart 2005). "Increased expression of CCL18, CCL19, and CCL17 by dendritic cells from patients with rheumatoid arthritis, and regulation by Fc gamma receptors". Ann. Rheum. Dis. 64 (3): 359–67. doi:10.1136/ard.2003.017566. PMC 1755402. PMID 15331393.
Vanjski linkovi
[uredi | uredi izvor]- Lokacija ljudskog genoma CCL18 i stranica sa detaljima o genu CCL18 u UCSC Genome Browseru.