Esfingolípido

Estrutura química xeral dos esfingolípidos. Segundo os diferentes substituíntes no grupo R poden ser:
con H forman ceramidas;
con fosfocolina forman esfingomielinas; e
con azucre(s) forman glicoesfingolípidos.

Constituíntes das moléculas dos principais esfingolípidos.

Principais tipos de esfingolípidos. A ceramida é a molécula básica e forma a parte hidrófoba do esfingolípido; o seu grupo R é simplemente un átomo de hidróxeno. As esfingomielinas teñen unha cabeza polar con fosfato e un aminoalcohol xeralmente, como a etanolamina do exemplo. Os glicoesfingolípidos teñen como cabeza polar un azucre, pero sen fosfato (no exemplo, un cerebrósido).

Os esfingolípidos son un tipo de lípidos que conteñen un esqueleto formado por unha base esfingoide, que é un aminoalcohol alifático, de varios tipos posibles, entre os que o máis común é o aminoalcohol esfingosina. Están formados pola base esfingoide (esfingosina) unida a un ácido graxo e a un grupo R variable, que serve para distinguir os distintos tipos de esfingolípidos. Algúns conteñen fosfato, polo que serían tamén fosfolípidos, pero outros non (glicoesfingolípidos). Son lípidos anfipáticos, xa que a súa molécula ten unha parte hidrófoba e outra hidrófila, o que permite que se orienten en medio acuoso e formen parte das membranas. Son saponificables, xa que conteñen ácidos graxos.

Descubríronse en extractos de cerebro na década de 1870 e o seu nome procede do ser mitolóxico esfinxe, debido ao enigmática que era a súa natureza naquel momento .

Son importantes constituíntes das membranas, e desempeñan importantes funcións na transmisión de sinais e no recoñecemento celular.

As esfingolipidoses, ou trastornos do metabolismo dos esfingolípidos, afectan especialmente ao tecido nervioso.

Estrutura

A estrutura básica dos esfingolípidos é a ceramida á que se unen distintos grupos R, que determinan que se forme un tipo de esfingolípido ou outro. As ceramidas están formadas polo alcohol esfingosina e un ácido graxo unidos por enlace amida, polo que son N-acil derivados da esfingosina . Unha ceramida únese por un dos OH da esfingosina a un fosfato e este a un grupo polar (cabeza polar) como os aminoalcohois colina, etanolamina ou o aminoácido serina. O OH da esfingosina pode unirse directamente a azucres, formando os glicoesfingolípidos.

A esfingosina, que lle dá nome a estes lípidos, é un aminoalcohol de 18 carbonos cunha longa cadea alifática hidrófoba, dous grupos OH e un grupo amino. A esfingosina pertence a un grupo de bases de cadea longa, coñecidas como bases esfingoides, que son o primeiro produto non transitorio na síntese de novo dos esfingolípidos tanto en lévedos coma en mamíferos. Estes compostos, especificamente chamados fitoesfingosina e dihidroesfingosina (tamén coñecidos como esfinganina), son principalmente compostos de 18 carbonos, con algúns casos de 20 carbonos.

Tipos

• Ceramidas. Son a unidade fundamental estrutural común a todos os esfingolípidos. Constan simplemente dunha esfingosina unida a un ácido graxo polo seu grupo amino por medio dun enlace amida.

Ás ceramidas únense diversos grupos polo OH da esfingosina, que forman os distintos tipos de esfingolípidos:

• Esfingomielinas levan un fosfato e unha colina ou unha etanolamina, é dicir, unha fosfocolina ou fosfoetanolamina unida polo fosfato por enlace éster ao grupo 1-hidroxilo da esfingosina da ceramida. Tamén se chaman esfingofosfátidos ou fosfoesfingolípidos.
• Glicoesfingolípidos, que levan un azucre unido ao OH da esfingosina por enlace β-glicosídico. Non levan fosfato, polo que non son fosfolípidos. O azucre que levan pode ser un monosacárido ou un oligosacárido, o que serve para subdividilos en:
  • Cerebrósidos. Levan un monosacárido, que pode ser glicosa ou galactosa na posición 1-hidroxi da esfingosina.
    • Sulfátidos. Son cerebrósidos co azucre sulfatado.
  • Gangliósidos. Levan un oligosacárido de polo menos tres azucres, un dos cales debe ser un ácido siálico cargado negativamente. Se todos os azucres do oligosacárido son neutros, chámase globósido.

Metabolismo dos esfingolípidos dos mamíferos

A síntese de novo dos esfingolípidos empeza coa formación de 3-ceto-dihidroesfingosina pola acción do encima serina palmitoiltransferase. Os substratos normais desta reacción son o palmitoíl-CoA e a serina. Porén, certos estudos demostraron que a serina palmitoiltransferase ten tamén certa actividade sobre outras especies de acilo graxo-CoA e aminoácidos alternativos á serina, e a diversidade das bases dos esfingolípidos foi recentemente revisada. Na seguinte reacción, a 3-ceto-dihidroesfingosina redúcese a dihidroesfingosina. A dihidroesfingosina acílase (únese a un ácido graxo) por unha (dihidro)-ceramida sintase, como a Lass1p ou a Lass2p (tamén denominadas CerS), para formar dihidroceramida. Esta faise insaturada para formar a ceramida.

A ceramida pode posteriormente seguir varias vías. Pode ser fosforilada pola ceramida quinase para formar ceramida-1-fosfato. Outra posibilidade é que sexa glicosilada pola glicosilceramida sintase ou galactosilceramida sintase. Tamén pode converterse nunha esfingomielina pola adición dunha cabeza polar de fosforilcolina polo encima esfingomielina sintase. O diacilglicerol xerase neste proceso. Finalmente, a ceramida tamén pode ser degradada por unha ceramidase para formar esfingosina. A esfingosina pode fosforilarse dando esfingosina-1-fosfato. Esta pode ser desfosforilada para rexenerar a esfingosina.

As vías de degradación permiten a reversión destes metabolitos a ceramida. Os glicoesfingolípidos complexos hidrolízanse a glicosilceramida e galactosilceramida. Estes lípidos son despois hidrolizados por beta-glicosidases e beta-galactosidases para rexenerar a ceramida. De xeito similar, a esfingomielina pode ser degradada pola esfingomielinase para dar ceramida.

A única vía pola cal os esfingolípidos se converten en substancias que non son esfingolípidos é catalizada pola esfingosina-1-fosfato liase. Esta forma etanolamina fosfato e hexadequenal.

Funcións dos esfingolípidos nos mamíferos

Pénsase que os esfingolípidos protexen a superficie celular de factores nocivos do seu ambiente ao formaren na bicapa lipídica da membrana plasmática unha capa externa mecanicamente estable e quimicamente resistente. Sábese que certos glicoesfingolípidos complexos están implicados en funcións máis específicas, como o recoñecemento celular e a sinalización celular. O recoñecemento celular depende principalmente das propiedades físicas dos esfingolípidos, mentres que a sinalización celular implica interaccións específicas das partes glicídicas dos glicoesfingolípidos con lípidos similares presentes nas células veciñas ou con proteínas.

Recentemente, metabolitos esfingolipídicos relativamente simples, como ceramidas e esfingosina-1-fosfato, mostraron ser mediadores importantes nas cascadas de sinalización implicadas na apoptose, proliferación celular, e respostas ao estrés. Os lípidos baseados nas ceramidas autoagréganse nas membranas e forman fases separadas menos fluídas cá maior parte dos fosfolípidos. Estes microdominios de membrana baseados nos esfingolípidos chamados "balsas lipídicas" propuxéronse orixinalmente para explicar a clasificación e distribución das proteínas de membrana nas vías celulares de transporte de membranas. Actualmente, estase investigando moito esta función de organización durante a transdución de sinais.

Os esfingolípidos sintetízanse por unha vía metabólica que comeza no retículo endoplasmático e complétase no aparato de Golgi, pero estes lípidos pasan despois á membrana plasmática e aos endosomas, onde realizan moitas das súas funcións. O transporte de esfingolípidos pola célula ten lugar en vesículas e por transporte monomérico polo citosol. Os esfingolípidos están virtualmente ausentes das mitocondrias e do retículo endoplasmático, pero constitúen un 20-35 da fracción molar dos lípidos da membrana plasmática. A degradación dos esfingolípidos ten lugar principalmente nos lisosomas.

Esfingolípidos dos lévedos

Debido á incrible complexidade dos sistemas metabólicos dos mamíferos, en moitos estudos utilízanse os lévedos como organismos modelo. Estes organismos unicelulares son normalmente máis manexables xeneticamente cás células de mamíferos, e hai librarías de estirpes celulares dispoñibles para usar nos laboratorios, que teñen case calquera deleción non letal concreta dos marcos abertos de lectura. As dúas especies de lévedos máis usadas son Saccharomyces cerevisiae e Schizosaccharomyces pombe, pero tamén se investiga moito no lévedo infeccioso Candida albicans.

Ademais das importantes funcións estruturais dos esfingolípidos complexos (inositol fosforilceramidas e os seus derivados con manosa), as bases esfingoides fitoesfingosina e dihidroesfingosina (esfinganina) xogan un papel vital na sinalización celular en S. cerevisiae. Estes efectos inclúen a regulación da endocitose, a proteólise dependente da ubiquitina (e, deste modo, a regulación do consumo de nutrientes ), a dinámica do citoesqueleto, o ciclo celular, a tradución, modificación postraducional de proteínas, e a resposta ao estrés por calor. Ademais, foi descrita recentemente a modulación do metabolismo de esfingolípidos por sinalización polo fosfatidilinositol (4,5)-bisfosfato vía Slm1p e Slm2p e calcineurina. Por último, existen interaccións a nivel de substrato entre a síntese dos esfingolípidos complexos e o metabolismo da fosfatidilinositol 4-fosfato pola fosfatidilinositol quinase Stt4p e a fosfatase lipídica Sac1p.

Esfingolípidos vexetais

As plantas superiores conteñen unha maior variedade de esfingolípidos cós animais ou os fungos.

Trastornos

Hai varios trastornos do metabolismo dos esfingolípidos, coñecidos como esfingolipidoses. A máis común é a enfermidade de Gaucher.

Tamén é importante é a enfermidade de Fabry, causada por un alelo recesivo dun xene do cromosoma X, na cal se produce unha acumulación de glicoesfingolípidos nos lisosomas de varios tecidos por mor dunha deficiencia de alfa-galactosidase. Os pacientes desta doenza tenden a presentar neuropatías periféricas e desenvolven trastornos renais crónicos.

A alteración do metabolismo dos lípidos orixina esfingolipidoses.

Véxase tamén

• Fosfoglicérido
• Fosfolípido
• Glicolípido