Leflunomid
| |||
| (IUPAC) ime | |||
|---|---|---|---|
| 5-metil-N-[4-(trifluorometil) fenil]-izoksazol-4-karboksamid | |||
| Klinički podaci | |||
| Robne marke | Arava | ||
| AHFS/Drugs.com | Monografija | ||
| MedlinePlus | a600032 | ||
| Identifikatori | |||
| CAS broj | 75706-12-6 | ||
| ATC kod | L04AA13 | ||
| PubChem[1][2] | 3899 | ||
| DrugBank | DB01097 | ||
| ChemSpider[3] | 3762 | ||
| UNII | G162GK9U4W 
| ||
| KEGG[4] | D00749
| ||
| ChEBI | CHEBI:6402
| ||
| ChEMBL[5] | CHEMBL960
| ||
| Hemijski podaci | |||
| Formula | C12H9F3N2O2 | ||
| Mol. masa | 270,207 g/mol | ||
| SMILES | eMolekuli & PubHem | ||
| |||
| Farmakokinetički podaci | |||
| Bioraspoloživost | 80% | ||
| Vezivanje za proteine plazme | >99.3% | ||
| Poluvreme eliminacije | 2 nedelje | ||
| Izlučivanje | Bilijarno, renalno | ||
| Farmakoinformacioni podaci | |||
| Licenca | |||
| Trudnoća | ? | ||
| Pravni status | Rx only | ||
| Način primene | oralno (tablete) | ||
Leflunomid je DMARD,[6] koji se koristi za tretiranje umerenog do jakog reumatoidnog artritisa i psorijatičnog artritisa. On je inhibitor sinteze pirimidina.[7]
Leflunomid je inhibitor sinteze pirimidina. On pripada DMARD klasi lekova (bolest-modifikujući antireumatici), koji su hemijski i farmakološki veoma heterogeni.
Ova supstancu prodaje kompanija Sanofi pod imenom Arava. On je dostupan za oralno doziranje u obliku tableta od 10, 20, ili 100 mg aktivnog leka. Arava isto tako sadrži neaktivne sastojke, koji mogu da izazovu alergije ili netolerantnosti. Arava je odobrena od strane FDA i u mnogim drugim zemljama (npr., Kanada, Evropa) 1998.
Leflunomid je imunomodulatorni lek koji inhibira mitohondrijski enzim dihidroorotat dehidrogenazu (ovaj enzim učestvuje u de novo sintezi pirimidina) (skraćeno DHODH). DHODH ima ključnu ulogu u sintezi pirimidinskog ribonukleotida uridin monofosfata (rUMP).[8] Inhibicija ljudskog DHODH putem A77 1726, aktivnog metabolita leflunomida, se odvija pri nivoima (od oko 600 nM) koji se postižu tokom tretmana reumatoidnog artritisa (RA). Leflunomid sprečava ekspanziju aktiviranih i autoimunih limfocita putem ometanja progresije ćelijskog ciklusa nelimfoidnih čelija.[9] Antiproliferativno dejstvo leflunomida je dokazano. Pored toga, nekoliko eksperimentalnih modela (in vivo i in vitro) je demonstriralo njegova antiinflamatorna svojstva. Ovo dvostruko dejstvo usporava razvoj bolesti i uzrokuje remisiju/olakđavanje simptoma reumatoidnog artritisa i psorijatičkog artritisa, kao što su bol i umanjena pokretnost zglobova.
Arava tablete su 80% bioraspoložive. Koadministracija sa jelom koje ima visok sadržaj masnoće nema značajanog uticaja na nivoe aktivnog metabolita teriflunomida u plazmi. Nakon oralnog doziranja, leflunomid se metaboliše do teriflunomida, koji je odgovoran za aktivnost leka in vivo. Ispitivanja farmakokinetike leflunomida prvenstveno prate koncentraciju teriflunomida u plazmi. Nepromenjeni nivoi leflunomida u plazmi su povremeno zapaženi, mada je to slučaj uglavnom pri niskim nivoima. Neki od manjih metabolita su isto tako uočeni, ali oni ne doprinose korisnom dejstvu leka. Teriflunomid se metaboliše u jetri na citosolnim i mikrozomalnim mestima i dalje se izlučuje renalnim ili bilijarnim putem.
- ↑ Li Q, Cheng T, Wang Y, Bryant SH (2010). „PubChem as a public resource for drug discovery.”. Drug Discov Today 15 (23-24): 1052-7. DOI:10.1016/j.drudis.2010.10.003. PMID 20970519.
- ↑ Evan E. Bolton, Yanli Wang, Paul A. Thiessen, Stephen H. Bryant (2008). „Chapter 12 PubChem: Integrated Platform of Small Molecules and Biological Activities”. Annual Reports in Computational Chemistry 4: 217-241. DOI:10.1016/S1574-1400(08)00012-1.
- ↑ Hettne KM, Williams AJ, van Mulligen EM, Kleinjans J, Tkachenko V, Kors JA. (2010). „Automatic vs. manual curation of a multi-source chemical dictionary: the impact on text mining”. J Cheminform 2 (1): 3. DOI:10.1186/1758-2946-2-3. PMID 20331846.
- ↑ Joanne Wixon, Douglas Kell (2000). „Website Review: The Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes — KEGG”. Yeast 17 (1): 48–55. DOI:10.1002/(SICI)1097-0061(200004)17:1<48::AID-YEA2>3.0.CO;2-H.
- ↑ Gaulton A, Bellis LJ, Bento AP, Chambers J, Davies M, Hersey A, Light Y, McGlinchey S, Michalovich D, Al-Lazikani B, Overington JP. (2012). „ChEMBL: a large-scale bioactivity database for drug discovery”. Nucleic Acids Res 40 (Database issue): D1100-7. DOI:10.1093/nar/gkr777. PMID 21948594.
- ↑ Dougados M, Emery P, Lemmel EM, Zerbini CA, Brin S, van Riel P (January 2005). „When a DMARD fails, should patients switch to sulfasalazine or add sulfasalazine to continuing leflunomide?”. Annals of the rheumatic diseases 64 (1): 44–51. DOI:10.1136/ard.2003.016709. PMC 1755199. PMID 15271770.
- ↑ Pinto P, Dougados M (2006). „Leflunomide in clinical practice”. Acta reumatológica portuguesa 31 (3): 215–24. PMID 17094333. Arhivirano iz originala na datum 2009-02-26. Pristupljeno 2014-04-05.
- ↑ Fukushima R, Kanamori S, Hirashiba M, et al. (2007). „Teratogenicity study of the dihydroorotate-dehydrogenase inhibitor and protein tyrosine kinase inhibitor Leflunomide in mice”. Reprod. Toxicol. 24 (3-4): 310–6. DOI:10.1016/j.reprotox.2007.05.006. PMID 17604599.
- ↑ „Clin Immunol. 1999 Dec;93(3):198-208.”.
- National Rheumatoid Arthritis Society (NRAS) Arhivirano 2010-03-27 na Wayback Machine-u
- Prescribing information Arhivirano 2007-09-30 na Wayback Machine-u