Transferin
| Transferin | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||
| Identifikatori | |||||||||
| Simbol | TF | ||||||||
| Pfam | PF00405 | ||||||||
| InterPro | IPR001156 | ||||||||
| PROSITE | PDOC00182 | ||||||||
| SCOP2 | 1lcf / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
Transferini su glikoproteini koji se nalaze u kičmenjacima, a vezuju se za i posljedično posreduju u transportu gvožđa (Fe) kroz krvnu plazmu.[5] Proizvode se u jetri i sadrže mjesta vezivanja za dva iona Fe3+.[6] Ljudski transferin je kodiran genom TF i proizveden je kao glikoproten od 76 kDa.[7][8]
Transferinski glikoprotein vezuje gvožđe čvrsto, ali reverzibilno. Iako je gvožđe vezano za transferin manje od 0,1% (4 mg) ukupnog gvožđa u tijelu, ono čini najvitalniji bazen gvožđa sa najvećom stopom obrtanja (25 mg/24 h). Transferin ima molekulsku težinu od oko 80 kDa i sadrži dva specifična mjesta visokog afiniteta Fe(III) vezivanja. Afinitet transferina prema Fe(III) je izuzetno visok (konstanta disocijacije je 1020 M−1 na pH 7.4)[9] ali se progresivno smanjuje sa smanjenjem pH ispod neutralnosti. Transferini nisu ograničeni samo na vezivanje za gvožđe, već i za različite ione metala.[10] Ovi glikoproteini nalaze se u različitim tjelesnim tekućinama kičmenjaka.[11][12] Neki beskičmenjaci imaju proteine koji se ponašaju kao transferin koji se nalazi u hemolimfi.[11][13]
Kada nije vezan za željezo, transferin je poznat kao "apotransferin" (vidi također Apoprotein).
Pojava i funkcija
[uredi | uredi izvor]Transferini su glikoproteini koji se često nalaze u biološkim tečnostima kičmenjaka. Kada transferinski protein napunjen gvožđem naiđe na transferinski receptor na površini ćelije, npr. eritroidni prekursori u koštanoj srži, veže se za njega i transportuje se u ćeliju u vezikulama endocitozom posredovanom receptorom.[14] Vezikulski pH se smanjuje pomoću ionskih pumpi vodika (H+ ATPaze) na oko 5,5, uzrokujući da transferin oslobađa svoje ione gvožđa.[11] Brzina otpuštanja gvožđa zavisi od nekoliko faktora, uključujući nivoe pH, interakcije između režnjeva, temperature, soli i helatora.[14] Receptor sa svojim ligandom vezanim transferinom se zatim transportuje kroz endocitni ciklus nazad na površinu ćelije, spreman za još jednu rundu preuzimanja gvožđa. Svaka molekula transferina ima sposobnost da nosi dva iona gvožđa u feri obliku (Fe3+).[13]
Ljudi i drugi sisari
[uredi | uredi izvor]Jetra je glavno mjesto sinteze transferina, ali druga tkiva i organi, uključujući mozak, također proizvode transferin. Glavni izvor lučenja transferina u mozgu je horoidni pleksus u komorskom sistemu.[15] Glavna uloga transferina je da isporuči željezo iz apsorpcijskih centara u duodenumu i makrofaga bijelih krvnih čelija u sva tkiva. Transferin ima ključnu ulogu u područjima gdje se javljaju eritropoeza i aktivna ćelijska dioba.[16] Receptor pomaže u održavanjuhomeostaze željeza u ćelijama, kontroliranjem njegove koncentracije.[16]
Gen za kodiranje transferina kod ljudi nalazi se u hromosomskom opsegu 3q21.[7]
Medicinski stručnjaci mogu provjeriti nivo transferina u serumu kod nedostataka gvožđa i kod poremećaja preoptrerećenja gvožđem kao što je hemohromatoza.
Ostale vrste
[uredi | uredi izvor]Drosophila melanogaster ima tri transferinska gena i veoma je divergentna od svih ostalih modela klada, Ciona intestinalis jedan, Danio rerio ima tri visoko divergentna jedan od drugog, kao i Takifugu rubripes i Xenopus tropicalis i Gallus gallus, dok Monodelphis domestica ima dva divergentna ortologa, a Mus musculus ima dva relativno bliska i jednog udaljenijeg ortologa. Podaci o srodnosti i ortologiji/paralogiji dostupni su i za Dictyostelium discoideum, Arabidopsis thaliana i Pseudomonas aeruginosa.[17]
Struktura
[uredi | uredi izvor]Kod ljudi, transferin se sastoji od polipeptidnog lanca koji sadrži 679 aminokiselina i dva lanca ugljikohidrata. Protein se sastoji od alfa-heliksa i beta-listova koji formiraju dva domena.[18] The N- and C- terminal sequences are represented by globular lobes and between the two lobes is an iron-binding site.[12]
Amino kiseline koje vezuju ion gvožđa za transferin su identične za oba režnja; dva tirozina, jedan histidin i jedna asparaginska kiselina. Da bi se ion gvožđa vezao, potreban je anion, po mogućnosti karbonat (CO2−
3).[13][18]
Transferin takođe ima transferin vezan za gvožđe receptor; to je disulfidno vezan homodimer.[16] Kod ljudi, svaka monomera sastoji se od 760 aminokiselina. Omogućava ligandnu vezu za transferin, jer se svaka monomera može vezati za jedan ili dva atoma gvožđa. Svaka monomera sastoji se od tri domena: proteaznog, spiralnog i apikalnog domena. Oblik transferinskog receptora podsjeća na leptira zasnovan na presjeku tri jasno oblikovana domena.[18] Dva glavna receptora transferina pronađena kod ljudi označena su kao transferinski receptor 1 (TfR1) i transferin receptor 2 (TfR2) . Iako su oba slična po strukturi, TfR1 se može specifično vezati samo za ljudski TF, pri čemu TfR2 takođe ima sposobnost interakcije sa bovinskim TF.[8]
![Veza transferinaa sa njegovim receptorom.[19]](/wiki/Datoteka:PDB_1suv_EBI.jpg?lang=bs)
![Receptorski kompleks transferina.[20]](/wiki/Datoteka:PDB_2nsu_EBI.jpg?lang=bs)
Imunski sistem
[uredi | uredi izvor]Transferin je takođe povezan sa urođenim imunskkim sistemom. Nalazi se u mukozi i veže željezo, stvarajući tako okruženje s malo slobodnog željeza koje ometa preživljavanje bakterija u procesu koji se zove zadržavanje željeza. Kod upala, nivo transferina se smanjuje.[21]
Klinički značaj
[uredi | uredi izvor]Povećani nivo transferina u plazmi se često viđa kod pacijenata sa nedostatkom gvožđa (anemijama), tokom trudnoća i uz upotrebu oralnih kontraceptiva, što odražava povećanje ekspresije proteina transferina. Kada nivoi transferina u plazmi porastu, dolazi do recipročnog smanjenja procenta zasićenosti transferinom gvožđem i odgovarajućeg povećanja ukupnog kapaciteta vezivanja gvožđa u stanjima nedostatka gvožđa [22]
Smanjenje nivoa transferina u plazmi može se javiti kod bolesti preopterećenja gvožđem i pothranjenosti proteinima. Nedostatak transferina rezultat je rijetkog genetičkog poremećaja poznatog kao atransferinemija, stanja koje karakteriziraju anemija i hemosideroza u srcu i jetri koje dovodi do zatajenja srca i mnogih drugih komplikacija.
Istraživanja otkrivaju da je zasićenost transferinom (koncentracija željeza u serumu ÷ ukupni kapacitet vezivanja željeza) preko 60 % kod muškaraca i preko 50 % kod žena identificirala prisustvo abnormalnosti u metabolizmu željeza (nasljedna hemohromatoza, heterozigoti i homozigoti) s približno 95 % tačnosti. Ovaj nalaz pomaže u ranoj dijagnozi nasljedne hemohromatoze, posebno dok je serumski feritin još uvijek nizak. Zadržano gvožđe kod nasljedne hemohromatoze se prvenstveno deponuje u parenhimskim ćelijama, pri čemu se akumulacija retikuloendotelnih ćelija javlja veoma kasno u bolesti. Ovo je u suprotnosti s transfuzijskim preopterećenjem željezom u kojem se taloženje željeza javlja prvo u retikuloendotelnim ćelijama, a zatim u parenhimskim ćelijama. Ovo objašnjava zašto nivoi feritina ostaju relativno niski kod nasljedne hemohromatoze, dok je zasićenost transferinom visoka.[23][24]
Pokazalo se da transferin i njegov receptor smanjuju tumorske ćelije kada se receptor koristi za privlačenje antitijela.[16]
Interakcije
[uredi | uredi izvor]Pokazalo se da transferin reaguje sa insulinolikim gfaktorom rasta 2[25] i IGFBP3.[26] Transcriptional regulation of transferrin is upregulated by retinoic acid.[27]
Također pogledajte
[uredi | uredi izvor]- Transferin beta-2
- Transferinski receptor
- Ukupni kapacitet vezivanja gvožđa
- Zasićenost prijenosa
- Ljudski feritin
- Atransferinemija
- Hipotransferinemija
- Mutacija gena HFE H63D
Reference
[uredi | uredi izvor]- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000091513 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000032554 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ Crichton RR, Charloteaux-Wauters M (maj 1987). "Iron transport and storage". European Journal of Biochemistry. 164 (3): 485–506. doi:10.1111/j.1432-1033.1987.tb11155.x. PMID 3032619.
- ^ Hall DR, Hadden JM, Leonard GA, Bailey S, Neu M, Winn M, Lindley PF (januar 2002). "The crystal and molecular structures of diferric porcine and rabbit serum transferrins at resolutions of 2.15 and 2.60 A, respectively". Acta Crystallographica. Section D, Biological Crystallography. 58 (Pt 1): 70–80. doi:10.1107/s0907444901017309. PMID 11752780.
- ^ a b Yang F, Lum JB, McGill JR, Moore CM, Naylor SL, van Bragt PH, et al. (maj 1984). "Human transferrin: cDNA characterization and chromosomal localization". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 81 (9): 2752–6. Bibcode:1984PNAS...81.2752Y. doi:10.1073/pnas.81.9.2752. PMC 345148. PMID 6585826.
- ^ a b Kawabata H (mart 2019). "Transferrin and transferrin receptors update". Free Radical Biology & Medicine. 133: 46–54. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2018.06.037. PMID 29969719. S2CID 49674402.
- ^ Aisen P, Leibman A, Zweier J (mart 1978). "Stoichiometric and site characteristics of the binding of iron to human transferrin". The Journal of Biological Chemistry. 253 (6): 1930–7. doi:10.1016/S0021-9258(19)62337-9. PMID 204636.
- ^ Nicotra S, Sorio D, Filippi G, De Gioia L, Paterlini V, De Palo EF, et al. (novembar 2017). "Terbium chelation, a specific fluorescent tagging of human transferrin. Optimization of conditions in view of its application to the HPLC analysis of carbohydrate-deficient transferrin (CDT)". Analytical and Bioanalytical Chemistry. 409 (28): 6605–6612. doi:10.1007/s00216-017-0616-z. PMID 28971232. S2CID 13929228.
- ^ a b c MacGillivray RT, Moore SA, Chen J, Anderson BF, Baker H, Luo Y, et al. (juni 1998). "Two high-resolution crystal structures of the recombinant N-lobe of human transferrin reveal a structural change implicated in iron release". Biochemistry. 37 (22): 7919–28. doi:10.1021/bi980355j. PMID 9609685.
- ^ a b Dewan JC, Mikami B, Hirose M, Sacchettini JC (novembar 1993). "Structural evidence for a pH-sensitive dilysine trigger in the hen ovotransferrin N-lobe: implications for transferrin iron release". Biochemistry. 32 (45): 11963–8. doi:10.1021/bi00096a004. PMID 8218271.
- ^ a b c Baker EN, Lindley PF (august 1992). "New perspectives on the structure and function of transferrins". Journal of Inorganic Biochemistry. 47 (3–4): 147–60. doi:10.1016/0162-0134(92)84061-q. PMID 1431877.
- ^ a b Halbrooks PJ, He QY, Briggs SK, Everse SJ, Smith VC, MacGillivray RT, Mason AB (april 2003). "Investigation of the mechanism of iron release from the C-lobe of human serum transferrin: mutational analysis of the role of a pH sensitive triad". Biochemistry. 42 (13): 3701–7. doi:10.1021/bi027071q. PMID 12667060.
- ^ Moos T (novembar 2002). "Brain iron homeostasis". Danish Medical Bulletin. 49 (4): 279–301. PMID 12553165.
- ^ a b c d Macedo MF, de Sousa M (mart 2008). "Transferrin and the transferrin receptor: of magic bullets and other concerns". Inflammation & Allergy - Drug Targets. 7 (1): 41–52. doi:10.2174/187152808784165162. PMID 18473900.
- ^ Gabaldón T, Koonin EV (maj 2013). "Functional and evolutionary implications of gene orthology". Nature Reviews. Genetics. Nature Portfolio. 14 (5): 360–6. doi:10.1038/nrg3456. PMC 5877793. PMID 23552219.
- ^ a b c "Transferrin Structure". St. Edward's University. 18. 7. 2005. Arhivirano s originala, 11. 12. 2012. Pristupljeno 24. 4. 2009.
- ^ PDB 1suv; Cheng Y, Zak O, Aisen P, Harrison SC, Walz T (Feb 2004). "Structure of the human transferrin receptor-transferrin complex". Cell. 116 (4): 565–76. doi:10.1016/S0092-8674(04)00130-8. PMID 14980223. S2CID 2981917.
- ^ PDB 2nsu; Hafenstein S, Palermo LM, Kostyuchenko VA, Xiao C, Morais MC, Nelson CD, Bowman VD, Battisti AJ, Chipman PR, Parrish CR, Rossmann MG (Apr 2007). "Asymmetric binding of transferrin receptor to parvovirus capsids". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 104 (16): 6585–9. Bibcode:2007PNAS..104.6585H. doi:10.1073/pnas.0701574104. PMC 1871829. PMID 17420467.
- ^ Ritchie RF, Palomaki GE, Neveux LM, Navolotskaia O, Ledue TB, Craig WY (1999). "Reference distributions for the negative acute-phase serum proteins, albumin, transferrin and transthyretin: a practical, simple and clinically relevant approach in a large cohort". Journal of Clinical Laboratory Analysis. 13 (6): 273–9. doi:10.1002/(SICI)1098-2825(1999)13:6<273::AID-JCLA4>3.0.CO;2-X. PMC 6808097. PMID 10633294.
- ^ Miller JL (juli 2013). "Iron deficiency anemia: a common and curable disease". Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 3 (7): a011866. doi:10.1101/cshperspect.a011866. PMC 3685880. PMID 23613366.
- ^ Bacon BR, Adams PC, Kowdley KV, Powell LW, Tavill AS (juli 2011). "Diagnosis and management of hemochromatosis: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases". Hepatology. Baltimore, Md. 54 (1): 328–43. doi:10.1002/hep.24330. PMC 3149125. PMID 21452290.
- ^ "Hemochromatosis". guidelinecentral.com.
- ^ Storch S, Kübler B, Höning S, Ackmann M, Zapf J, Blum W, Braulke T (decembar 2001). "Transferrin binds insulin-like growth factors and affects binding properties of insulin-like growth factor binding protein-3". FEBS Letters. 509 (3): 395–8. doi:10.1016/S0014-5793(01)03204-5. PMID 11749962. S2CID 22895295.
- ^ Weinzimer SA, Gibson TB, Collett-Solberg PF, Khare A, Liu B, Cohen P (april 2001). "Transferrin is an insulin-like growth factor-binding protein-3 binding protein". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 86 (4): 1806–13. doi:10.1210/jcem.86.4.7380. PMID 11297622.
- ^ Hsu SL, Lin YF, Chou CK (april 1992). "Transcriptional regulation of transferrin and albumin genes by retinoic acid in human hepatoma cell line Hep3B". The Biochemical Journal. 283 ( Pt 2) (2): 611–5. doi:10.1042/bj2830611. PMC 1131079. PMID 1315521.
Dopunska literatura
[uredi | uredi izvor]- Hershberger CL, Larson JL, Arnold B, Rosteck PR, Williams P, DeHoff B, et al. (decembar 1991). "A cloned gene for human transferrin". Annals of the New York Academy of Sciences. 646 (1): 140–54. Bibcode:1991NYASA.646..140H. doi:10.1111/j.1749-6632.1991.tb18573.x. PMID 1809186. S2CID 19519911.
- Bowman BH, Yang FM, Adrian GS (1989). Transferrin: evolution and genetic regulation of expression. Advances in Genetics. 25. str. 1–38. doi:10.1016/S0065-2660(08)60457-5. ISBN 9780120176250. PMID 3057819.
- Parkkinen J, von Bonsdorff L, Ebeling F, Sahlstedt L (august 2002). "Function and therapeutic development of apotransferrin". Vox Sanguinis. 83 Suppl 1 (Suppl 1): 321–6. doi:10.1111/j.1423-0410.2002.tb05327.x. PMID 12617162. S2CID 5876134.
Vanjski linkovi
[uredi | uredi izvor]- Transferrin na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- P02787
- Optiferrin recombinant