Pazopanib
| ||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||
| Ogólne informacje | ||||||||||||||||||||||||||||
| Wzór sumaryczny |
C21H23N7O2S | |||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Masa molowa |
437,52 g/mol | |||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikacja | ||||||||||||||||||||||||||||
| Numer CAS | ||||||||||||||||||||||||||||
| PubChem | ||||||||||||||||||||||||||||
| DrugBank | ||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||
| Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa) | ||||||||||||||||||||||||||||
| Klasyfikacja medyczna | ||||||||||||||||||||||||||||
| ATC | ||||||||||||||||||||||||||||
| Stosowanie w ciąży |
kategoria D | |||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||
Pazopanib (łac. pazopanibum) – organiczny związek chemiczny, celowany lek przeciwnowotworowy hamujący wiele kinaz tyrozynowych stosowany w leczeniu przerzutowego raka nerki i niektórych zaawansowanych mięsaków tkanek miękkich.
Mechanizm działania
[edytuj | edytuj kod]Pazopanib jest inhibitorem kinaz tyrozynowych o aktywności skierowanej przeciw receptorom czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3), płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR-α i β)[3], czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR) i receptora czynnika komórek macierzystych (c-KIT)[4]. In vivo pazopanib hamuje indukowaną przez VEGF fosforylację VEGFR-2[5]. W wyniku zablokowania kilku szlaków metabolicznych pazopanib hamuje angiogenezę guza i zdolność do wytwarzania przerzutów[6][7].
Wskazania
[edytuj | edytuj kod]Rak nerkokomórkowy
[edytuj | edytuj kod]Pazopanib jest stosowany w leczeniu pierwszego rzutu u chorych z zaawansowanym rakiem nerki oraz u chorych leczonych wcześniej cytokinami[8][9]. W zaleceniach National Comprehensive Cancer Network (NCCN) pazopanib, obok sunitynibu, bewacyzumabu z interferonem α i temsirolimusu, może być stosowany w pierwszej linii leczenia zaawansowanego raka nerki[10].
W badaniu VEG105192 na 435 chorych nie leczonych wcześniej lub otrzymujących cytokiny porównano skuteczność pazopanibu z placebo. Zaobserwowano znaczne wydłużenie przeżycia wolnego od progresji (PFS), którego mediana u chorych leczonych pazopanibem wynosiła 9,2 miesiąca, a u otrzymujących placebo – 4,2 miesiąca. Odsetek odpowiedzi obiektywnych wynosił dla pazopanibu 30%, a dla placebo 3%. Nie stwierdzono statystycznie istotnego wydłużenia przeżycia leczonych pazopanibem (22,9 miesiąca dla pazopanibu, 20,5 miesiąca dla placebo)[11][12]. W badaniu COMPARZ u 1110 z rakiem jasnokomórkowym nerki porównano skuteczność pazopanibu oraz sunitynibu, stwierdzono w nim podobną skuteczność obu leków. Mediana przeżycia wolnego od progresji choroby u chorych leczonych pazopanibem wynosiła 8,4 miesiąca, a u chorych leczonych sunitynibem 9,5 miesiąca, mediana przeżycia całkowitego była podobna w obu grupach (28,3 miesiąca dla sunitynibu i 29,1 dla pazopanibu)[13][14]. W badaniu PISCES porównano wpływ pazopanibu i sunitynibu na jakość życia, w tym badaniu chorzy preferowali pazopanib[15].
Istnieją ograniczone dane odnośnie do stosowania pazopanibu w ramach kolejnych linii leczenia[14]. W badaniu na 44 chorych po wcześniejszym leczeniu sunitynibem lub bewacyzumabem podano pazopanib w ramach kolejnej linii leczenia, zaobserwowano 20% odpowiedzi[14][16]. W innym badaniu na 88 chorych, którzy otrzymali wcześniej inhibitor kinazy tyrozynowej lub inhibitor kinazy mTOR, podano pazopanib w ramach kolejnej linii leczenia; zaobserwowano 25% odpowiedzi[14][17].
Nie ma dowodów na korzyści ze stosowania pazopanibu w leczeniu adiuwantowym lub neoadiuwantowym raka nerki[18].
Skojarzenie inhibitorów kinaz tyrozynowych i inhibitorów kinazy mTOR nie poprawia skuteczności leczenia, a nasila jego toksyczność[14].
Mięsaki tkanek miękkich
[edytuj | edytuj kod]Pazopanib jest stosowany w niektórych typach mięsaków tkanek miękkich w stadium zaawansowanym po wcześniejszej chemioterapii w stadium uogólnionym lub po progresji w ciągu 12 miesięcy od leczenia adiuwantowego lub neoadiuwantowego[8][9]. W zaleceniach NCCN pazopanib może być stosowany w zaawansowanych mięsakach tkanek miękkich z wyłączeniem tłuszczakomięsaków (nowotworów tkanki tłuszczowej, adipocytic tumors)[19].
W badaniu II fazy oceniono skuteczność leku w czterech grupach badanych: chorych na tłuszczakomięsaki, mięśniakomięsaki gładkokomórkowe, mięsaki maziówkowe oraz chorych na inne typy mięsaków tkanek miękkich. Odsetek przeżyć wolnych od progresji po 12 tygodniach w grupie chorych na mięsaki maziówkowe wynosił 49%, u chorych na mięśniakomięsaki gładkokomórkowe 44% oraz 39% u chorych z grupy z pozostałymi mięsakami tkanek miękkich. W grupie chorych na tłuszczakomięsaki ze względu na słabą skuteczność (PFS po 12 tygodniach osiągnęło jedynie 20%) badanie zakończono wcześniej[20].
W randomizowanym badaniu III fazy PALETTE na 369 chorych z zaawansowanym mięsakiem tkanek miękkich porównano leczenie pazopanibem w dawce 800 mg z placebo. Do badania włączono chorych po wcześniejszym leczeniu chemioterapią z zastosowaniem antracyklin po maksymalnie czterech liniach leczenia ogólnoustrojowego z większością typów histologicznych mięsaków tkanek miękkich, ale z badania wykluczono tłuszczakomięsaki, chrzęstniakomięsaki, embrionalne mięśniakomięsaki prążkowanokomórkowe, kostniakomięsaki, mięsaki Ewinga, prymitywne guzy neuroektodermalne, nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego, włókniakomięsaki guzowate skóry, zapalne guzy miofibroblastyczne, międzybłoniaki oraz mieszane guzy mezodermalne trzonu macicy[21]. Wykazano, że pazopanib znacząco wydłużał czas wolny od progresji choroby (PFS), którego mediana u chorych leczonych tym lekiem wynosiła 4,6 miesiąca, a u chorych otrzymujących placebo wynosiło 1,6 miesiąca. Różnica przeżycia całkowitego (OS) nie była istotna statystycznie (12,5 miesiąca dla pazopanibu, 10,7 miesiąca dla placebo)[21][22]. Leczenie było stosunkowo dobrze tolerowane[23]. Odsetek odpowiedzi na pazopanib jest niewielki, wynosi on 6%, a więc głównym efektem terapeutycznym leku jest stabilizacja choroby[21][23]. Problemem jest stosowanie leku u chorych z nasilonymi objawami choroby, u których korzystniejsze od poprawy przeżycia całkowitego może być osiągnięcie wyższego odsetka odpowiedzi i lepsza poprawa jakości życia[24]. U niewielkiego odsetka leczonych lekiem obserwuje się długotrwałe odpowiedzi (PFS powyżej 2 lat)[25].
Przeciwwskazania
[edytuj | edytuj kod]Pazopanib jest przeciwwskazany w przypadku nadwrażliwości na lek lub substancję pomocniczą preparatu[8].
Dawkowanie
[edytuj | edytuj kod]Pazopanib w leczeniu zaawansowanego raka nerki lub mięsaka tkanek miękkich podaje się w jednorazowej dawce 800 mg na dobę. Lek przyjmuje się na czczo, przynajmniej godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku[8].
Prawdopodobnie zaburzenia funkcji nerek nie wpływają na farmakokinetykę leku, dla chorych z klirensem kreatyniny powyżej 30 ml/min nie ma potrzeby dostosowywania dawki, u chorych z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min konieczne jest zachowanie ostrożności podczas stosowania[8]. U chorych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby konieczne jest zachowanie ostrożności podczas stosowania leku. Nie zaleca się stosowania leku u chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. W przypadku łagodnych zaburzeń funkcji wątroby (ALT poniżej 1,5 górnej granicy normy lub stężenie bilirubiny powyżej 35% wartości górnej granicy normy) zaleca się stosowanie pazopanibu w dawce 800 mg na dobę. W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (stężenia bilirubiny 1,5–3 wartości górnej granicy normy) zaleca się zmniejszenie dawki do 200 mg raz na dobę[8].
Leku nie podaje się chorym poniżej 2. roku życia, ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa związanego ze wzrostem i dojrzewaniem. Również dla grupy chorych pomiędzy 2. a 18. rokiem życia nie ustalono bezpieczeństwa stosowania leku[8].
Działania niepożądane
[edytuj | edytuj kod]Do działań niepożądanych leku należą[8][9]:
- bardzo często (1:10) – ból głowy, zmniejszenie łaknienia, uczucie zmęczenia, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, zmiana koloru włosów, zespół ręka-stopa, łysienie, wysypka, zwiększenie aktywności animotransferaz (ALT i AST).
- często (1:100 – 1:10) – ból nowotworowy, odwodnienie, leukopenia, neutropenia, małopłytkowość, osłabienie, uderzenia gorąca, dreszcze, nadmierna potliwość, zmniejszenie masy ciała, bezsenność, zawroty głowy, obwodowa neuropatia czuciowa, parestezje, niewyraźne widzenie, niedokrwienie mięśnia sercowego, ból w klatce piersiowej, powikłania zakrzepowo-zatorowe, krwawienie z nosa, duszność, krwioplucie, chrypka, dyspepsja, wzdęcie, zapalenie błon śluzowych, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie w jamie ustnej, suchość jamy ustnej, hepatotoksyczność, podwyższone stężenie bilirubiny, zwiększenie aktywności lipazy, amylazy i γ-glutamylotransferazy, zwiększenie stężenia kreatyniny, mocznika, białkomocz, obrzęki, hipofosfatemia, niedoczynność tarczycy, hipopigmentacja skóry, rumień, świąd, suchość skóry, złuszczanie skóry, zmiany paznokci, reakcje nadwrażliwości na światło, bóle i kurcze mięśniowe.
- niezbyt często (1:1000 – 1:100) – zakażenia z neutropenią lub bez neutropenii, niedoczulica, przemijający udar niedokrwienny, udar mózgu, senność, bradykardia, zawał mięśnia sercowego, przełom nadciśnieniowy, wydłużenie odstępu QT w EKG, wyciek wodnisty z nosa, odma opłucnowa, krwotok, krwotok z przewodu pokarmowego, wymioty krwawe, krwawienie z odbytu lub odbytnicy, obecność świeżej krwi w kale, stolec smolisty, krwotok z żylaków odbytu, krwotok z przełyku, krwotok zaotrzewnowy, krwotok z płuc, krwotok z dróg moczowych, obfite krwawienia miesięczne, krwotok z pochwy lub macicy, perforacja jelita krętego, perforacja jelita grubego, przetoka jelitowo-skórna, zapalenie trzustki, niewydolność wątroby, żółtaczka, polekowe uszkodzenie wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, hipomagnezemia, uogólniony świąd, wysypka, rumień podeszwowy, odbarwienia rzęs, ból mięśniowo-szkieletowy.
Farmakokinetyka
[edytuj | edytuj kod]Po podaniu doustnym leku maksymalne stężenie pazopanibu jest osiągane po około 3,5 godziny. We krwi lek jest związany w 99% z białkami osocza. Lek jest metabolizowany przede wszystkim za pomocą izoenzymu CYP3A4, a w znacznie mniejszym stopniu za pomocą CYP1A2 i CYP2C8. Jednak aktywność leku zależy od ekspozycji na formę niezmienioną. Średni okres półtrwania wynosi 30,9 godziny. Pazopanib jest eliminowany głównie z kałem, a jedynie 4% podanej dawki jest usuwane z moczem[8].
Interakcje
[edytuj | edytuj kod]Ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji na pazopanib konieczne jest unikanie jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4, glikoproteiny P lub białka oporności raka piersi (BCRP). Z powodu inhibicji przez pazopanib transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1) konieczne jest zachowanie ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu z jej substratami[8].
Przypisy
[edytuj | edytuj kod]- ↑ Pazopanib (nr CDS023580) – karta charakterystyki produktu Sigma-Aldrich (Merck) na obszar Polski. [dostęp 2016-08-20]. (przeczytaj, jeśli nie wyświetla się prawidłowa wersja karty charakterystyki)
- ↑ Pazopanib (nr CDS023580) (ang.) – karta charakterystyki produktu Sigma-Aldrich (Merck) na obszar Stanów Zjednoczonych. [dostęp 2016-08-20]. (przeczytaj, jeśli nie wyświetla się prawidłowa wersja karty charakterystyki)
- ↑
P. Heudel, P. Cassier, O. Derbel, A. Dufresne i inni. Pazopanib for the treatment of soft-tissue sarcoma. „Journal of Clinical Pharmacology”. 4, s. 65–70, 2012. DOI: 10.2147/CPAA.S33195. PMID: 23204874. PMCID: PMC3508654.
- ↑ Breelyn A. Wilky, Christian F. Meyer, Jonathan C. Trent, Pazopanib in sarcomas: expanding the PALETTE, „Current Opinion in Oncology”, 25 (4), 2013, s. 373–378, DOI: 10.1097/CCO.0b013e3283622d3a, PMID: 23666473, PMCID: PMC4090026.
- ↑ R. Kumar, V.B. Knick, S.K. Rudolph, J.H. Johnson i inni. Pharmacokinetic-pharmacodynamic correlation from mouse to human with pazopanib, a multikinase angiogenesis inhibitor with potent antitumor and antiangiogenic activity. „Molecular Cancer Therapeutics”. 6 (7), s. 2012–2021, 2007. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-07-0193. PMID: 17620431.
- ↑ P. Schöffski. Pazopanib in the treatment of soft tissue sarcoma. „Expert Review of Anticancer Therapy”. 12 (6), s. 711–723, 2012. DOI: 10.1586/era.12.41. PMID: 22716487.
- ↑ K.H. Yoo, H.S. Kim, S.J. Lee, S.H. Park i inni. Efficacy of pazopanib monotherapy in patients who had been heavily pretreated for metastatic soft tissue sarcoma: a retrospective case series. „BMC Cancer”. 15, s. 154, 2015. DOI: 10.1186/s12885-015-1160-x. PMID: 25885855. PMCID: PMC4438639.
- ↑ a b c d e f g h i j Votrient 200 mg – Charakterystyka Produktu Leczniczego. Europejska Agencja Leków. [dostęp 2016-07-23].
- ↑ a b c Pazopanib, [w:] Indeks Leków MP, opis substancji, Medycyna Praktyczna [dostęp 2016-07-23].
- ↑ Robert J. Motzer i inni, Kidney Cancer, Version 2.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, „Journal of the National Comprehensive Cancer Network”, 15 (6), 2017, s. 804–834, DOI: 10.6004/jnccn.2017.0100, PMID: 28596261.
- ↑ C.N. Sternberg, I.D. Davis, J. Mardiak, C. Szczylik i inni. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. „Journal of Clinical Oncology”. 28 (6), s. 1061–1068, 2010. DOI: 10.1200/JCO.2009.23.9764. PMID: 20100962.
- ↑ D. Cella, J.L. Beaumont. Pazopanib in the treatment of advanced renal cell carcinoma. „Therapeutic Advances in Urology”. 8 (1), s. 61–69, 2016. DOI: 10.1177/1756287215614236. PMID: 26834841. PMCID: PMC4707425.
- ↑ R.J. Motzer, T.E. Hutson, D. Cella, J. Reeves i inni. Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. „The New England Journal of Medicine”. 369 (8), s. 722–731, 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1303989. PMID: 23964934.
- ↑ a b c d e S. Gupta, P.E. Spiess. The prospects of pazopanib in advanced renal cell carcinoma. „Therapeutic Advances in Urology”. 5 (5), s. 223–232, 2013. DOI: 10.1177/1756287213495099. PMID: 24082917. PMCID: PMC3763778.
- ↑ B. Escudier, C. Porta, P. Bono, T. Powles i inni. Randomized, controlled, double-blind, cross-over trial assessing treatment preference for pazopanib versus sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma: PISCES Study. „Journal of Clinical Oncology”. 32 (14), s. 1412–1418, 2014. DOI: 10.1200/JCO.2013.50.8267. PMID: 24687826.
- ↑ J. Reeves, D. Spigel, D. Daniel, E. Friedman i inni. Pazopanib in patients with metastatic renal cell carcinoma previously treated with sunitinib or bevacizumab: A Sarah Cannon Research Institute phase II trial. „Journal of Clinical Oncology”, 2011.
- ↑ M. Matrana, B. Atkinson, P. Corn, E. Jonasch i inni. Metastatic renal cell carcinoma treated with pazopanib after progression on other targeted agents: A single-institution experience. „Journal of Clinical Oncology”. 29 (suppl. 7), s. 351, 2011. DOI: 10.1200/jco.2011.29.7_suppl.351.
- ↑ T. Brotelle, J.O. Bay. Pazopanib for treatment of renal cell carcinoma and soft tissue sarcomas. „Bulletin du Cancer”. 101 (6), s. 641–646, 2014. PMID: 24977453.
- ↑ Margaret von Mehren i inni, Soft Tissue Sarcoma, Version 2.2016, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, „Journal of the National Comprehensive Cancer Network”, 14 (6), 2016, s. 758–786, PMID: 27283169.
- ↑ S. Sleijfer, I. Ray-Coquard, Z. Papai, A. Le Cesne i inni. Pazopanib, a multikinase angiogenesis inhibitor, in patients with relapsed or refractory advanced soft tissue sarcoma: a phase II study from the European organisation for research and treatment of cancer-soft tissue and bone sarcoma group (EORTC study 62043). „Journal of Clinical Oncology”. 27 (19), s. 3126–3132, 2009. DOI: 10.1200/JCO.2008.21.3223. PMID: 19451427.
- ↑ a b c W.T. van der Graaf, J.Y. Blay, S.P. Chawla, D.W. Kim i inni. Pazopanib for metastatic soft-tissue sarcoma (PALETTE): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. „Lancet”. 379 (9829), s. 1879–1886, 2012. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60651-5. PMID: 22595799.
- ↑ D.T. Nguyen, S. Shayahi. Pazopanib: approval for soft-tissue sarcoma. „Journal of the Advanced Practitioner in Oncology”. 4 (1), s. 53–57, 2013. PMID: 25031981. PMCID: PMC4093375.
- ↑ a b Ewelina Jagiełło-Wieczorek, Tomasz Świtaj, Beata Jagielska, Sławomir Falkowski i inni. Pazopanib jako nowa opcja terapeutyczna w leczeniu zaawansowanych mięsaków tkanek miękkich. „Onkologia w Praktyce Klinicznej”. 10 (1), s. 24–31, 2014.
- ↑ A.M. Sedef, F. Köse, Ö. Doğan, T. Ergün i inni. Targeted treatment with pazopanib in metastatic soft tissue sarcoma: Nearly complete response in two cases. „Molecular and Clinical Oncology”. 3 (2), s. 400–402, 2015. DOI: 10.3892/mco.2014.456. PMID: 25798275. PMCID: PMC4360755.
- ↑ B. Kasper, S. Sleijfer, S. Litière, S. Marreaud i inni. Long-term responders and survivors on pazopanib for advanced soft tissue sarcomas: subanalysis of two European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) clinical trials 62043 and 62072. „Annals of Oncology”. 25 (3), s. 719–724, 2014. DOI: 10.1093/annonc/mdt586. PMID: 24504442. PMCID: PMC4433518.
